用于预防和/或治疗抗癌剂诱导的外周神经病的乙酰基-L-肉碱制造技术

乙酰基Ｌ－肉碱或其药学上可接受的盐在制备用于预防和／或治疗外周神经病的药物中的应用，所述外周神经病由施用能诱发外周神经病的抗癌剂而诱导，条件是所述的抗癌剂不是紫杉醇或顺铂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗抗癌剂诱导的外周神经病的乙酰基－l－肉碱的制作方法本文所述的专利技术涉及L-肉碱和烷酰基L-肉碱在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，特别是与抗癌剂联合。
技术介绍
众所周知，抗癌剂在人类治疗中的应用会造成许多的毒副作用，它们可能威胁患者的生命。事实上，这些并发症会造成药物剂量的减小，有时会中断治疗本身。剂量的减小或治疗的中断在许多情况下会造成患者总体状况的恶化，因为它有助于复发的发生，其造成的后果有时对于患者是致命的。在医疗场所和肿瘤患者家庭中的另一个非常重要的和强烈地感受到的方面是“提高接受治疗的患者的生活质量”的概念。同样众所周知的是，接受常规的癌症综合化学疗法的患者会发生相当的体重减轻。越来越多的抗癌剂用于人类治疗，且越来越重要，其主要限制仍然是毒副作用的发生，这意味着该问题仍然是非常值得关注的问题。因而，理想的是发现新的药物或不同药物的新的合适的组合，它们能大大减轻用于人类治疗的抗癌剂造成的毒副作用。已经知道L-肉碱与抗癌剂相组合的已有用途。在实验动物模型中已经证实，与一组用阿霉素和L-肉碱组合处理的大鼠相比，单用阿霉素处理的大鼠表现出更大的体重减轻(Senekowitsch R，Lohninger A，Kriegel H.，Staniek H.，Krieglsteiner HP.，Kaiser E.Protective effects of carnitineon adriamycit toxicity to heart.InKaiser E.，Lohninger A.，(eds.).Carnitineits role in lung and heart disorders126-137.Karger，Basel-New York，1987)。美国专利号4,713,370公开了组合使用肉碱和细胞生长抑制剂例如道诺霉素、N-乙酰基-道诺霉素和道诺霉素肟来减轻这些化合物的心脏毒性。美国专利号4,267,163公开了组合使用肉碱和细胞生长抑制剂例如阿霉素、阿霉素-14-辛酸酯，4′-表-阿霉素阿霉素β-异头体和4′-表-阿霉素γ-异头体来减轻这些化合物的心脏毒性。美国专利号4,751,242公开了乙酰基L-肉碱用于治疗性治疗外周神经病的应用。在该后一专利中，将外周神经病定义为一组脑干和脊髓的运动神经元和/或第一级感觉神经元和/或外周自主神经元的持久障碍，包括外周轴突和它们的伴随支持结构的参与。关于它们的病因学，外周神经病构成了不同种类的一组疾病，因为它们的病因可能继发于病毒感染(带状疱疹)、局部缺血(动脉硬化)、代谢失衡(糖尿病、肾和肝机能不全)、药物诱导的毒性(阿霉素、异烟肼、呋喃妥因)、机械应力(压缩、包埋、骨折或脱位)、辐射、遗传因素和免疫系统的病理情况。但是，无论该疾病形式的实际病因是什么，总可以检测因细胞脂类、胆固醇和神经节苷脂的变化引起的膜流动性的改变。脂类在限定三级和四级蛋白结构和维持腺苷三磷酸酶结构的稳定性中起非常重要的作用。实际上，它们的缺失会造成酶失活。在该文献中，假定乙酰基L-肉碱可能是对自由基(超氧化物、过氧化氢)产生“清除剂”作用，所述自由基在不规则的或不充分的灌注条件下或在细胞色素氧化酶的活性降低引起的炎症过程中形成，所述细胞色素氧化酶控制四价的和二价的厌氧途径之间的代谢转换。乙酰基L-肉碱通过提高还原型谷胱甘肽(最重要的抗氧化代谢物之一)的水平和可能地提高细胞色素氧化酶的水平，可清除自由基并总体上恢复四价的氧化-还原呼吸机制，且特别是对于神经元。而且，乙酰基L-肉碱会通过增加最佳的神经传递必不可少的ATP-酶和AChE来影响神经元。其它的研究已经评价了肉碱对蒽环类抗生素诱导的心脏毒性的保护作用(NeriB.，Comparini T.，Milani A.，Torcia M.，Clin.TrialJ.20，98-103，1983；De Leonardis V.，DeScalziM.，Neri B.，等Int.J.Clin.Pharm.Res.70，307-311，1987)。上面引用的专利和著录文献证实了，已经进行了许多努力来尝试减轻抗癌剂的毒副作用，但是没有以令人满意的方式解决该严重问题。卡铂是顺铂的结构类似物，其伴随的肾毒性虽然无法忽略，但是比顺铂的轻。外周神经毒性是抗肿瘤药顺铂的剂量限制性的副作用(Cavaletti等Journal of the Peripheral Nervous System，Vol.6，Number 3；September 2001，136-2001 Meeting of the PeripheralNerve Society)。长春新碱是一种熟知的抗癌剂，其具有毒性作用，特别是在免疫系统水平上。紫杉醇是一种具有抗癌性质的天然提取物，首次分离自短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮，并且对人类对象具有经证实的神经毒性和骨髓毒性。它用于治疗对铂疗法耐药的肿瘤，但是会在外周神经系统产生更大的累积毒性。还已经查明，紫杉醇能诱导治疗的对象的中性白细胞减少(Rowinsky等；Semin.Oncol.(1993)，Aug.20(4suppl 3)，1-15；Onetto等J.Natl.Cancer Inst.Monogr.(1993)；(15)131-9)。不同种类的化疗药物会诱导外周神经毒性，其中我们提及紫杉烷类(taxoids)、铂化合物、长春花属生物碱、epothilone类、法呢基转移酶抑制剂、沙利度胺、5-氟尿嘧啶、cryptophycin类似物、蛋白酶体抑制剂。严重的外周神经病会导致治疗修正，而轻微的或中度的病例仍然代表了重要的耐受性问题，其限制了患者的生活质量。长春花属生物碱能结合微管蛋白并阻止可溶性二聚体聚合成微管，而紫杉烷能促进微管的形成并阻止它们的解聚，这导致丰富的刚性微管。微管是维持细胞形状、多种细胞行为和轴浆运输的基本成分。在神经元和轴突中微管功能缺陷可能是这两类化疗药物的神经毒性的起因。紫杉烷主要诱导对称分布的感觉末梢神经病，它与单一剂量和累积剂量的药物均相关，并且可能取决于治疗方案。紫杉醇的神经毒性是由于独特的作用机理；它结合微管蛋白并促进微管的装配(Schiff P.B.等，Nature 1979；Parnass J.和Horowitz S.B.，J.Cell.Biol.1981)。在存在紫杉醇的情况下形成的微管即使在通常会使它们解聚的条件中也是稳定的，该条件包括存在钙和冷。紫杉醇还会改变微管装配的动力学，消除在启动装配之前通常会观察到的3至4分钟的滞后时间(Horowitz S.B.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.1986)。该机理与长春花属生物碱的形成对比，后者抑制微管装配。这种相反的机理使得难以发现能同时作用于两种不同地诱导的神经病的药物。随着造血生长因子挽救骨髓毒性的应用，神经毒性变成剂量限制因素(Schiller等，J.Clin.Oncol.1994)。症状可能始于早至用较高的单一剂量(＞250mg/m2)治疗后24至72小时，但是神经毒性典型地是累积的，症状在每次高剂量或低剂量的治疗后都会进展。症状通常是可以耐受的(NCI级别1或2)。神经学检查特征地揭示了远端的、对本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.乙酰基L-肉碱或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗外周神经病的药物中的应用，所述外周神经病由施用能诱发外周神经病的抗癌剂而诱导，条件是所述的抗癌剂不是紫杉醇或顺铂。2.根据权利要求1的应用，其中所述的药物适于以协同方式施用。3.根据权利要求1或2的应用，其中所述的能诱导外周神经病的抗癌剂选自以下家族铂化合物、紫杉烷类、epothilone类和长春花属生物碱、法呢基转移酶抑制剂、沙利度胺、5-氟尿嘧啶、cryptophycin类似物、蛋白酶体抑制剂。4.根据权利要求3的应用，其中所述的抗癌剂选自卡铂，奥沙利铂，多西他赛，epothilone，长春瑞滨，长春新碱，法呢基转移酶抑制剂R11577，沙利度胺，cryptophycin类似物LY355703，蛋白酶体抑制剂PS341。5.根据权利要求2-4中的任一项的应用，其中所述的施用是基本上同时的。6.根据权利要求2-4中的任一项的应用，其中所述的施用是序贯的。7.根据权利要求2-5中的任一项的应用，其中所述的施用是以组合物的形式，所述组合物除了包含任选的药学上可接受的赋形剂和/或载体以外，还组合地在混合物中包含所述的乙酰基L-肉碱或其药学上可接受的盐和所述抗癌剂。8.根据前述权利要求中的任一项的应用，其中施用0.1～3g/天的乙酰基L-肉碱或等同量的其药学上可接受的盐。9.根据前述权利要求中的任一项的应用，其中所述的乙酰基L-肉碱的药理学上可接受的盐选自氯化物，溴化物，乳清酸盐，酸式天冬氨酸盐，酸式柠檬酸盐，酸式磷酸盐，延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐，马来酸盐和酸式马来酸盐，酸式草酸盐，酸式硫酸盐，葡萄糖磷酸盐，酒石酸盐和酸式酒石酸盐。10.根据权利要求1-4和6-9中的任一项的应用，其中所述的药物有待鉴于所述抗癌剂治疗的需要而施用于对象。11.根据权利要求10的应用，其中所述的药物有待在手术去除肿瘤之前即刻或之后立即施用。12.根据权利要求10的应用，其中所述的抗癌剂是手术去除肿瘤的替代方案。13.根据前述权利要求中的任一项的应用，其中加入了其它的肉碱或其药学上可接受的盐。14.根据前述权利要求中的任一项的应用，其中加入了其它的抗癌剂。15.一种组合物，其组合地含有a)乙酰基L-肉碱或其药学上可接受的盐；b)能诱发外周神经病的抗癌剂。16.根据权利要求15的组合物，其中所述的抗癌剂选自以下家族铂化合物、紫杉烷类...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·卡瓦扎，C·皮萨诺，L·韦希，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：