本发明专利技术公开了一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用。本发明专利技术还公开了含有上述复方药物组合物和紫杉醇单体化合物的药物组合物。本发明专利技术复方药物组合物可以用于提高紫杉醇的口服生物利用度，用于制备抗癌药物时，可以提高紫杉醇的抗癌效果。本发明专利技术复方药物组合物中，紫杉醇为抗癌的主要成分，中药提取单体化合物通过抑制紫杉醇的首关效应，从而提高紫杉醇的口服生物利用度和抗癌效果。实验研究表明，本发明专利技术复方药物组合物制备成口服药，可以提高口服后的紫杉醇血药浓度和抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物领域，具体涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药 物组合物及其应用。
技术介绍
紫杉醇作为一种具有特殊机制的化疗抗癌药物，在临床上运用于治疗多种恶性肿 瘤，例如卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、喉癌、食道癌等。目前临床上使用的紫杉醇制剂为注射 剂，由于紫杉醇在水中溶解度很低，现在使用的注射剂大部分采用聚氧乙烯蓖麻油/无水 乙醇(1 1, ν/ν)作为辅料来提高紫杉醇的溶解度，使用前用葡萄糖或生理盐水溶液稀释 (杨涛，吴宗群.抗肿瘤紫杉醇的实验与临床应用进展.大连医科大学学报，2007, (2) 197-199、唐福山，焦海胜，原凌燕等.紫杉醇制剂用进展.兰州大学学报，2005，31 (2) 97-99)。但是这种注射剂因含有较大量的聚氧乙烯蓖麻油，在体内降解时释放组胺会引起 较严重的过敏反应。过敏反应根据临床表现可分为轻度过敏反应、严重过敏反应、超敏反应 (即过敏性休克)以及其他症状。轻度过敏反应一般表现为皮肤潮红、荨麻疹、皮疹，全身蚁 走感；严重过敏反应一般表现为低血压、心动过速、胸闷、哮喘、呼吸困难；过敏性休克一般 表现为面色苍白、口唇发绀、大汗淋漓、四肢湿冷、无法测得血压及脉搏甚至心跳、呼吸停止 等症状；此外，还有血管肿痛、胸部和四肢疼痛等其他症状(刘朝晖；曾聪彦；79例紫杉醇 注射液致过敏反应文献分析.中国药物应用与监测，2010，7 (2) :100-102).紫杉醇注射 液的过敏反应阻碍其临床应用。紫杉醇的口服生物利用度低，是阻碍紫杉醇口服制剂的开发研究的重要原因。随 着研究的深入，发现紫杉醇口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，紫杉醇作为肠 道一种运转外排蛋白P-glycoprotein (P_gp)的底物是降低其口服生物利用度的另一个重 要原因。P-gp的外排泵作用使紫杉醇吸收入血减少。因此，运用P-gp抑制剂提高紫杉醇 的口服生物利用度已经被广泛运用，但是目前所用的P-gp抑制剂均为药效的化合物单体， 对于癌症病人的运用具有局限性。例如，环孢素A (CsA)是一种免疫抑制剂，同时为P-gp 的底物，能够有效提高紫杉醇的口服生物利用度，但是由于CsA具有一定的不良反应，限制 其作为P-gp抑制剂的应用。所以，筛选多种具有临床用途的、可供选择性的、低毒副作用的 P-gp抑制剂是突破该技术瓶颈的重要科研工作。同时，细胞色素P450 (CYP)是紫杉醇的代谢酶，其中CYP2C，3A亚型为主要的 ^iIiBKjennifer Spratlin, Michael B. Sawyer； Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism. Oncology/Hematology, 2007, (61) 222-229)0 在口服吸收过程中，被胃肠 道和肝脏的CYP代谢成6α_羟基紫杉醇、3’ -ρ-羟基紫杉醇和6α，3’ _ρ_羟基紫杉 醇，Rahman等ω研究表明细胞色素P450 2C8 (CYP2C8)主要将紫杉醇代谢成6 α -羟基 紫杉酉享，Cresteil 等(Cresteil T, Monsarrat B, Alvinerie P, Treluyer JM, Vieira I, Wright Μ. Taxol metabolism by human liver microsomes: identificationof cytochrome P450 isozymes involved in its biotransformation. Cancer Res 1994; 54( :386 - 92)细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)主要对应3，-ρ-羟基紫杉醇的代谢， Harris等(Harris Jff, Rahman A, Kim BR, Guengerich FP, Collins JM. Metabolism of taxol by human hepatic microsomes and liver slices: participation of cytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enzyme. Cancer Res 1994; 54 (15) : 4026 - 35)发现细胞 色素P450 3A4 (CYP3A4)仅参与3’-p-羟基紫杉醇的代谢，并没有参与6α-羟基紫杉醇的 代谢过程。虽然其代谢产物各异，但是均为羟基化代谢产物。3种主要代谢产物对于肿瘤 细胞没有细胞毒性，但是对于人类骨髓细胞具有细胞毒性(Hermingsson A, Karlsson Μ0, Vigano L, Gianni L, Verweij J, Sparreboom A. Mechanism-based pharmacokinetic model for paclitaxel. J Clin Oncol 2001;19(20):4065 - 73)0Baker SD 等(Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991 _ 2001. J Natl Cancer Inst 2002; 94 (M) : 1883 - 8)报道，紫杉醇代谢主要由氧化代谢和胆 汁排泄，只有5-10%的紫杉醇是通过肾脏消除的。综上所述，口服吸收紫杉醇的主要问题集中在P-gp介导的外排和细胞色素P450 的氧化代谢，换言之，首关效应中的胃肠道、肝脏和胆是紫杉醇口服生物利用度低的相关器 官。所以有效提高紫杉醇生物利用度，关键在于有效抑制肠道、肝脏和胆中相关的P-gp亚 型和CYP亚型。所以运用细胞吸收模型和整体动物实验研究有效低毒的抑制剂才能从根本 上解决紫杉醇口服吸收的问题。随着中药在临床方面研究的深入，中药单体作为P-gp、CYP 抑制剂或者诱导剂的运用，具有其低毒副作用的特点，有利于与紫杉醇配伍组合成单体复 方口服制剂。但是未见中药单体与紫杉醇配伍制成机理明确的复方制剂(药物组合物)的报 道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于根据现有的口服吸收紫杉醇中存在的生物利用度低等问题，提 供一种可以提高紫杉醇口服生物利用度、减少首关效应时对紫杉醇代谢的、具有低毒副作 用的、可提高血药浓度的复方药物组合物。本专利技术还有一个目的在于提供含有上述可以复方药物组合物的紫杉醇药物。本专利技术另一目的在于提供上述复方药物组合物的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案予以实现一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物，包括中药提取单体化合物，所述 中药提取单体化合物为五味子甲素、五味子醇乙和胡椒碱、柚皮素、芹菜素、染料木素、鹰嘴 豆素、黄芩素、山奈酚、儿茶素、姜黄素、水飞蓟素、大黄素、绿原酸、甘草酸、补骨脂素、淫羊 藿苷元中的两种以上的混合物。一种含有上述复方药物组合物和紫杉醇单体化合物的药物组合物，所述紫杉醇单 体化合物和中药提取单体化合物的质量比为1:广100，加工成为口服制剂。紫杉醇的分子式C47H51N014化学名:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物，其特征在于包括中药提取单体化合物，所述中药提取单体化合物为五味子甲素、五味子醇乙和胡椒碱、柚皮素、芹菜素、染料木素、鹰嘴豆素、黄芩素、山奈酚、儿茶素、姜黄素、水飞蓟素、大黄素、绿原酸、甘草酸、补骨脂素、淫羊藿苷元中的两种以上的混合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡大可，黄民，金晶，毕惠嫦，古练权，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。