用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法技术

用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液的制备方法，其包括（ａ）将该不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；（ｂ）将表面活性剂和油加入到该药物溶液中，获得微乳预浓缩液；和（ｃ）从该预浓缩液中除去助表面活性剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法，所述微乳浓缩液提供改善的药物生物利用度。更具体地说，它涉及包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的微乳浓缩液，及其制备方法，所述方法包括以下步骤(a)将不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。
技术介绍
作为用于减轻感冒症状如发烧、疼痛、炎症和咳嗽的抗感冒药物的活性成分，现在使用多种化合物，包括对乙酰氨基酚、布洛芬、氢溴酸美沙芬、盐酸那可丁、盐酸曲托喹酚、愈创甘油醚、d-马来酸氯苯那敏、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、盐酸氯哌斯汀、芬地酸氯哌斯汀、海苯酸替培定、d，l-盐酸甲麻黄碱、盐酸麻黄碱、盐酸苯福林(phenylephedrine hydrochloride)、盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺、diphexamide、苯基氨基丙醇盐酸盐、羟甲唑啉、噻洛唑啉等等。然而，实际上这些化合物不溶于水，因此当以固体制剂如片剂或胶囊剂的形式口服给药时，它们表现出低的吸收速率和生物利用度。此外，含有这样的化合物的糖浆制剂由于其量大而并不优选。因此，已报道了许多制备含有这些化合物的高浓缩液的软胶囊的方法以提高它们的吸收速率和生物利用度。例如，韩国专利申请公开1996-7003576(公开日期1996.8.31)公开了包含对乙酰氨基酚；作为溶剂的聚乙二醇、丙二醇和水；作为碱化剂用于改善药物溶解性的碱金属醋酸盐；和作为用于防止沉淀的聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚软胶囊。韩国专利申请公开2000-31737(公开日期2000.6.5)公开了包含对乙酰氨基酚；作为溶剂的PEG-8-甘油辛酸酯/癸酸酯、二甘醇一乙醚和聚乙二醇；作为用于防止沉淀的聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚软胶囊。此外，韩国专利申请公开1999-11219(公开日期1999.2.18)公开了包含药物、聚乙二醇、非离子表面活性剂、稳定剂、甘油、水和聚乙烯基吡咯烷酮的软胶囊。在另一方面，韩国专利申请公开1997-9793(公开日期1997.3.27)公开了制备布洛芬液体制剂的方法，其包括将布洛芬溶解在聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和水的混合物中，向其中加入聚乙烯基吡咯烷酮，并将所得混合物加热到约80℃。韩国专利申请公开1998-73629(公开日期1998.11.5)公开了制备布洛芬液体制剂的方法，其包括将布洛芬、聚乙二醇、表面活性剂和聚乙烯基吡咯烷酮混合并且加热所得混合物。然而，通过抗感冒药物的简单溶解制备的以上高浓缩液体制剂由于与含水体液接触时可能的药物沉淀而不能提供期望的吸收速率和生物利用度。此外，药物的可吸收性可表现出显著的个体差异。因此，本专利技术人致力于开发用于提高难溶于水的药物的生物利用度的药物传递系统。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供由以上方法制备的用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液。附图说明当结合附图时，本专利技术的以上和其它目的和特征将从以下具体实施方式变得清晰，其中图1显示实施例1的本专利技术的布洛芬制剂和可商购的布洛芬制剂(Brufen片剂)的溶解速率(图1a人工胃液，图1b水)。图2显示当与水溶液接触时，由实施例1的本专利技术的布洛芬制剂形成的乳化的微粒的粒径分布。图3显示实施例1的本专利技术的布洛芬制剂和可商购的布洛芬制剂(Brufen片剂)的生物利用度。具体实施例方式依照本专利技术的一个方面，提供了用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液的制备方法，其包括(a)将该不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。依照本专利技术的另一方面，提供了一种包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的口服微乳浓缩液。本专利技术的微乳浓缩液的特征为其中不含助表面活性剂。根据本专利技术，包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的微乳浓缩液通过包括以下步骤的方法制备(a)将不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)在高于该助表面活性剂沸点的温度下，优选在50-100℃的温度下加热该微乳预浓缩液，直到该助表面活性剂充分挥发，优选加热超过4小时，以从该预浓缩液中除去助表面活性剂。用于制备本专利技术的微乳浓缩液的各个成分详细描述如下。(1)有效成分作为有效成分，可使用任何一种已知的不溶于水的抗感冒药物。例如，它可选自对乙酰氨基酚、布洛芬、S-布洛芬、氢溴酸美沙芬、盐酸那可丁、盐酸曲托喹酚、愈创甘油醚、d-马来酸氯苯那敏、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、盐酸氯哌斯汀、芬地酸氯哌斯汀、海苯酸替培定、d，l-盐酸甲麻黄碱、盐酸麻黄碱、盐酸苯福林、盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺和它们的混合物。(2)助表面活性剂在本专利技术中，助表面活性剂用于溶解不溶于水的抗感冒药物(有效成分)，并通过降低反应混合物的粘度而有利于制备过程，然而，在最后获得的微乳浓缩液中不含助表面活性剂。助表面活性剂的沸点优选低于100℃，这样它易于挥发。其代表性实例包括醇类、醋酸、乳酸、甘油、丙二醇、丙酮、二氯甲烷等等，其中更优选醇类、醋酸、乳酸、甘油和丙二醇，因为它们对人体无毒，最优选乙醇。(3)表面活性剂用于本专利技术的表面活性剂可以是任何药学可接受的表面活性剂，它稳定地使油和亲水成分乳化，所述亲水成分如水中的助表面活性剂。表面活性剂的代表性实例包括①聚氧乙烯乙醇酸酯化的天然或氢化的植物油，如聚氧乙烯乙醇酸酯化的天然或氢化的蓖麻油(Cremophor，BASF；和HCO，Nikkol)，②聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸为一或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，③聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，④聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer，Pluronic或Lutrol，BASF)，⑤二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠， ⑥磷脂，⑦天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇(LabrafilM，Gattefosse)与Labrasol的酯交换产物，⑧单酸甘油酯、甘油二酯或单酸甘油酯/甘油二酯如甘油一辛酸/癸酸酯和甘油二辛酸/癸酸酯(Imwitor，Hls)，和⑨山梨糖醇酐脂肪酸酯如失水山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span，ICI)。在上面提到的表面活性剂中，优选聚氧乙烯乙醇酸酯化的氢化植物油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯。(4)油油可以为任何一种药学可接受的油，它与表面活性剂相容，并且在水中稳定地被乳化，形成稳定的微乳。油的代表性实例包括①甘油三脂肪酸酯，优选甘油三中链脂肪酸酯，如分级椰子油(Miglyol812N，Hls)和甘油三乙酸酯，②单酸甘油酯、甘油二酯或单酸甘油酯/甘油二酯，优选甘油一油酸酯或甘油二油酸酯，③脂肪酸和一价链烷醇的酯，优选C8-20脂肪酸和C2-3一价链烷醇的酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液的制备方法，其包括(a)将该不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)将表面活性剂和油加入到该药物溶液中，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。2.权利要求1的方法，其中所述不溶于水的抗感冒药物选自对乙酰氨基酚、布洛芬、S-布洛芬、氢溴酸美沙芬、盐酸那可丁、盐酸曲托喹酚、愈创甘油醚、d-马来酸氯苯那敏、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、盐酸氯哌斯汀、芬地酸氯哌斯汀、海苯酸替培定、d，l-盐酸甲麻黄碱、盐酸麻黄碱、盐酸苯福林、盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺和它们的混合物。3.权利要求1的方法，其中所述助表面活性剂为沸点低于100℃的有机溶剂。4.权利要求3的方法，其中所述助表面活性剂为乙醇。5.权利要求1的方法，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化植物油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十...

【专利技术属性】
技术研发人员：禹钟守，金爱国，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：