一种口服药物组合物制造技术

一种口服组合物，其包含微囊，微囊在液体、半液体或固体芯内包含一种或多种治疗性或预防性物质。微囊的释放概况是沿胃肠道的一个或多个部位释放活性形式的物质以使吸收和／或治疗效果最大化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种口服药物组合物本专利技术涉及多微囊或微球调节释放组合物
技术介绍
构成药物治疗干预的基本原理在于，需要能够与其特异性受体相互作用的药物分 子。为满足这种需要，药物配制技术发展了提高药物溶解度和使溶解的药物分子维持在单 分子形式的方法。胃肠道(GIT)的内容物和介质主要是水性的。药物在GIT中的溶解度取决于其物 理化学性质，并且受到PH、胆汁盐、细菌、含水量等因素的影响。通常，根据局部pH，水溶性 或亲水性药物在GIT中易溶而水溶性差的疏水或亲脂性药物在GIT中不溶或溶解度有限。已经发展了各种技术来提高疏水和亲脂性药物的溶解度。也发展了其他技术来提 高或维持PH敏感药物的溶解度，以防止在酸性、中性或碱性环境中发生沉淀。采用传统口服药物递送技术，已经证明结肠递送难以实现，尤其是水溶性有限的 小分子药物。这种困难源于疏水或亲脂性药物在水性环境中易发生聚集的倾向。因此，需 要一种技术，该技术能够在亲水、疏水或亲脂性药物从口服给药剂型释放时实现其溶解度 的均等化，不论药物在GIT的何处释放，包括在结肠中释放。控释制剂与常规丸剂或药丸剂型一致，主要适合水溶性药物，从这些剂型释放时 易于溶解在水性GIT环境中。然而，常规剂型不利于疏水或亲脂性药物，优选将其配制成非 粉末，例如配制成各种脂基或基于提高溶解度的赋形剂的其他液体、半固体或固体形式。需 要能使任何化合物以可溶形式释放到GIT任何区域中的技术。开发脂基制剂来提高不溶于水的化合物的溶解度，总是采取油、乳剂、混悬剂、蜡 状形式、胶体、脂质体或其他非粉末或固体形式。此外，利用脂基制剂来提高不易由肠进入 血流的化合物(包括疏水化合物)的渗透性。将这些脂基制剂以大的软明胶胶囊的形式给 予对象。大的软明胶胶囊柔软而柔韧并具有密封，它们不适合进一步加工，包括用控释聚合 物进行包衣。即使对该剂型进行均勻而有效的包衣，一旦控释包衣出现裂口，全部胶囊内容 物将以突释样效果释放。没有包衣的情况下，药物以可能高于治疗指数的量释放入胃，因而 导致长时间的毒副作用。因此，需要开发能够克服与大的软明胶胶囊形式的限制有关的控 释技术。与许多药物有关的另一个问题在于，当这些药物从小肠通过一直到结肠的过程 中，它们以不同的效率吸收。在一些情况下，将水溶性差的药物配制成脂基非粉末形式或溶 解度提高的粉末形式，这些剂型在小肠而非结肠中吸收。在一些情况下，且不说提高一些脂 基制剂(例如乳液基制剂)的溶解度也能提高水溶性和水溶性差的药物的肠吸收，通过提 高与胆汁盐和其他内源性乳化剂的相互作用，形成主要在小肠上部中更容易吸收的药物胶 束ο通常，由于各种原因使得药物活性剂在肠道特定位置靶向释放的pH依赖性系统 并不可靠。例如，母体药物的过早释放和相关的全身吸收可导致近端肠道PH处于或高于临 界触发PH。或者，不完全或最小释放可能是因为受患区域远端的位置发生临界pH。Nugent等，Gut 48，第571-577(2001)页，综述了 pH依赖性远端肠道递送方法的潜在问题，指出对 象间的肠PH存在差异。美国专利5，716，648描述了一种口服组合物，该组合物具有PH-依赖性可溶包衣， 也包含调节PH的碱性物质以尝试补偿“低于正常肠道pH”的患者。其他方法包括美国专 利5，866，619所述方法，该方法一般涉及非pH依赖性的结肠药物递送系统，该系统涉及含 糖聚合物，由结肠酶降解。另一个例子由美国专利6，506，407提供，该专利一般描述了一种 结肠特异性药物释放系统，该系统将PH依赖性外包衣和糖基质的掺入进行组合，肠道菌群 酶降解后产生有机酸，然后有机酸溶解酸溶性内包衣。其他例子在美国专利申请2002/0098235中提供，该申请揭示了使用多重pH依赖 性包衣来降低包衣破裂的影响。美国专利申请2001/0055616揭示了用于治疗肠道疾病的 药丸制剂，该制剂利用PH依赖性肠溶包衣来实现从非凝胶形成性含药聚合物基质芯体的 靶向释放。美国专利申请2001/0036473揭示了一种在羟丙基甲基纤维素胶囊上的pH依赖 性包衣以实现肠和结肠递送。美国专利申请2001/0026807揭示了淀粉胶囊上的多种包衣， 包括PH-依赖性材料、氧化还原敏感材料和细菌降解材料，以实现结肠递送。使口服给予的药物靶向结肠的各种方案包括药物与载体共价键合，包括提高稳 定性以及可能增加亲水性的载体；用PH-敏感的聚合物进行包衣；配制定时释放系统，利用 被结肠菌群特异性降解的载体；生物粘附性系统；和渗透控释的药物递送系统。已开发了 各种前药(柳氮磺吡啶、伊沙拉嗪(ipsalazine)、巴沙拉嗪和奥沙拉嗪)，旨在递送5-氨基 水杨酸(5-ASA)以实现炎性肠病(IBD)的局部化疗。研究了微生物降解的聚合物，尤其是 偶氮交联的聚合物在使药物靶向至结肠中的应用。某些植物多糖如直链淀粉、菊糖、果胶和 瓜尔胶在胃肠道酶的存在下保持未受影响，可用于配制结肠靶向药物递送系统。此外，植物 多糖与甲壳类提取物(包括壳聚糖或其衍生物)的组合已证明是感兴趣的材料，可用于开 发结肠递送系统。利用pH作为触发因素以使药物在结肠中释放的概念是基于pH条件沿胃肠道存在 连续变化。已经开发了基于该原理的时间依赖性药物递送系统，直到离开胃3-4小时后才 释放药物。也利用氧化还原敏感的聚合物和生物粘附性系统来将药物递送至结肠内。pH-敏感的系统利用一些普遍接受的观点人GIT的pH从胃(pH 1-2,消化过程中 增加至4)至消化部位小肠(pH 6-7)逐步增加，到远端回肠增加至7-8。对片剂、凝胶和药 丸用PH-敏感的聚合物进行包衣可提供延迟释放，保护活性药物免于接触胃液。然而，用于 结肠靶向的聚合物应能够耐受胃部和小肠近侧较低的PH值，并且能够在末端回肠，优选在 回盲连接处的中性微碱性PH下降分解。Lorenzo-Lamosa等(结肠药物递送的微囊化壳聚糖微球的设计(Design οfmicroencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery), J ControlRel，52 :109-118，1998)制备了一种系统并阐述了该系统的效能，该系统将特异的 生物可降解性和PH依赖的释放行为进行组合。该系统由包封在丙烯酸微球内的含有双氯 芬酸钠作为模型药物的壳聚糖微芯构成。使用喷雾干燥将药物有效包封在壳聚糖微芯内， 然后采用油包油溶剂蒸发方法微囊化到Eudragit L-100和Eudragit S-100中。改变壳 聚糖分子量或者壳聚糖盐的类型可以调节药物从壳聚糖多重储库系统的释放。而且，通过 用Eudragit 对壳聚糖微芯进行包衣，可获得完美的pH依赖性释放概况。类似地，在有或没有壳聚糖的条件下，药物与各种Eudragit聚合物在存在或不存在壳聚糖、胶凝剂等物质 时的熔融挤出具有结肠特异性释放的潜力。多糖(单糖聚合物)保持完整，因为它们耐受胃肠酶的消化作用。多糖基质在胃 和小肠的生理学环境中保持完整，但是一旦到达结肠，它们受到细菌多糖酶的作用而导致 基质降解。这类天然聚合物适用于药物递送领域，因为其包含大量可衍生的基团，大范围的 分子量，可变的化学组成，最重要的是低毒性和生物可降解性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服组合物，其包含微囊，微囊在液体、半固体或固体芯内包含一种或多种治疗性或预防性物质，所述微囊的释放概况是沿胃肠道一个或多个部位释放活性形式的所述物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-4-4 60/907,490;US 2008-1-16 61/006,498一种口服组合物，其包含微囊，微囊在液体、半固体或固体芯内包含一种或多种治疗性或预防性物质，所述微囊的释放概况是沿胃肠道一个或多个部位释放活性形式的所述物质。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是小分子、蛋白质、肽、核 酸、糖、活生物体、源自生物体的组分、或其任意衍生物。3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述微囊具有一层并且整体为实心。4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述微囊具有两层，包括包封液体、半 固体或固体芯的固体外壳层。5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述微囊具有三层，包括固体外壳层； 固体、半固体或液体中间缓冲层；和液体、半固体或液体芯。6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊经修饰而能实现活 性剂的调节释放。7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，在所述微囊的外壳层上施加调节释放的 包衣。8.如权利要求6或7所述的组合物，其特征在于，修饰所述微囊的外壳层以实现调节释放。9.如权利要求6-8中任一项所述的组合物，其特征在于，修饰所述微囊的缓冲层以实 现调节释放。10.如权利要求6-9中任一项所述的组合物，其特征在于，修饰所述微囊的液体、半液 体或固体芯以实现调节释放。11.如权利要求6-10中任一项所述的组合物，其特征在于，采用聚合物材料来实现调 节释放。12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述聚合物材料对于pH、时间、厚度、溶 蚀和细菌降解中的一种或多种敏感。13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊由一个含有一种 或多种活性物质的层组成，该层控制所述活性物质的释放。14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是微米化或 纳米化颗粒。15.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是可溶形式。16.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是结晶形式。17.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是无定形形式。18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以全身吸收 最大化的形式沿胃肠道释放。19.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以淋巴吸收 最大化的形式沿胃肠道释放。20.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以血脑屏障 吸收最大化的形式沿胃肠道释放。21.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以进入全身前吸收最大化的形式沿胃肠道释放。22.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以局部胃肠 活性最大化的形式沿胃肠道释放。23.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以胃肠内腔 活性最大化的形式沿胃肠道释放。24.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质在胃区保留 延迟的时间段。25.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质以时间疗法 最大化的形式沿胃肠道释放。26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其特征在于，一种活性物质为两种或更 多种形式，可在小肠中溶解的固体微囊形式或者在结肠和/或回肠中释放的预先溶解的形 式。27.如权利要求1-26中任一项所述的组合物，其特征在于，多于一种活性物质在胃肠 道的一个或多个区域中释放。28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，一种活性物质是可在小肠中溶解的固 体微囊形式，而另一种活性物质是在结肠和/或回肠中释放的预先溶解的形式。29.如权利要求1-26中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是溶解度提 高的形式，在结肠中释放时易于吸收。30.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是小分子。31.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是偶联的小 分子或其衍生物以提高渗透性、增加亲脂性和/或增加亲水性等。32.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性物质是生物药，例 如肽、蛋白质、核酸、糖、偶联物或其衍生物，以提高渗透性、增加亲脂性、提高稳定性、降低 免疫原性和/或增加亲水性等。33.如权利要求1-32中任一项所述的组合物，其特征在于，所述制剂包含保护剂如蛋 白水解酶抑制剂。34.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其特征在于，所述制剂包含粘附实体，例 如粘性剂或生物粘附剂。35.如权利要求1-34中任一项所述的组合物，其特征在于，所述制剂包含抗原和/或佐 剂以诱导肠粘膜或全身免疫应答。36.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其特征在于，受控释放取决于外壳包衣。37.如权利要求1-36中任一项所述的组合物，其特征在于，受控释放取决于外壳组成。38.如权利要求1-37中任一项所述的组合物，其特征在于，受控释放取决于芯体。39.如权利要求1-38中任一项所述的组合物，其特征在于，受控释放取决于外壳包衣 和/或外壳组成和/或芯体组成成分。40.如权利要求1-39中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊通过硬明胶胶囊、 喷洒剂或管道给予。41.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述微囊还包含能使活性物 质的溶解度最大化的赋形剂。42.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含能使活性物质在小肠中的渗透性 最大化的赋形剂。43.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含能使活性物质在回肠中渗透性最 大化的赋形剂，包括但不限于癸酸钠、十二烷酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂 肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：I库尔特，
申请(专利权)人：希格默伊德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]