提供医药品，它是对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗或预防有用的抗肿瘤药。该抗肿瘤药以通式（１）表示的１，５－苯并二氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分；式中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［２］表示苯基或环己基，Ｙ表示单键或Ｃ↓［１－４］亚烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗肿瘤药，特别涉及对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、 肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗或预防有用的抗肿瘤药。
技术介绍
在日本，癌症的死亡率持续上升，昭和56年开始成为第1死因，平成14 年的死亡数达到304286人，对应于10万人口的死亡率为241.5人，占总死亡 率的31.0%。其中，胰腺癌、大肠癌、胃癌等消化系统癌症的发病率特别高。其中，众所周知胰腺癌是很难治愈的癌症，在日本，盐酸吉西他滨 (gemcitabine hydrochloride)是唯一被认可的化疗制剂。但是，盐酸吉西他滨、氟脲嘧啶等化疗制剂在很多时候会引发骨髓受损或 间质性肺炎等严重的副作用，因此，给药间隔或给药时间受到限制。另外，由 于大多数是静脉滴注的药剂，其给药形式受到限制，因此希望开发出可替代的 抗肿瘤药。抗肿瘤药是具有细胞毒性、杀细胞效果的化疗制剂的主流，如果组合使用 数种化疗制剂，则副作用被分散，效果增强，基于这一理由，多剂化学并用疗 法被频繁使用。多剂化学并用疗法中，大多数情况下具有不同作用机制、不同 副作用的药物制剂被组合使用，但出现骨髓受损这样的共同的毒性时，存在必 须减少各药物制剂的问题(非专利文献1)。此外，在出现耐药性的情况下，也 存在改换药物制剂的问题。近年，癌的增殖、转移、浸润、恶性化等的分子水平的作用机制己经明确， 开发了数种标的分子被特定的分子标的药物。这些药物制剂的细胞毒性大多数 较低，比以往的具有杀细胞效果的化疗制剂相比，可期待副作用显现的减少， 基于单剂的作用，作为与化疗制剂的并用药物受到注目(非专利文献2)。另外，作为癌治疗的指标，以前化疗制剂的杀细胞效果造成的癌的縮小是 唯一的评价标准，但近年生活质量(QOL)的改善、转移的抑制或生存时间的延长作用作为评价项目受到关注，期待化疗制剂和分子标的药物的并用效果(非 专利文献3)。另一方面，胃泌激素被认为是肿瘤的增殖因子之一的消化道激素。目前已 明确胃泌激素受体基因在作为消化系统癌症的胰腺癌、大肠癌及胃癌细胞中表达，与胃泌激素反应，显现强力的细胞增殖性(非专利文献4、 5)。此外，有报道胃泌激素受体基因同样在白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、 甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤中表达，胃泌激素有作为癌细胞的增殖因子的功 能(非专利文献6)。作为使细胞增殖亢进的途径，考虑胃泌激素剌激存在于细胞表面的胃泌激 素受体是主要原因。但是，根据近年的研究，作为胃泌激素使细胞增殖亢进的 途径，推测有与胃泌激素受体结合后通过内嗜作用进入细胞内的途径(非专利 文献7)，以及与存在于细胞内的胃泌激素结合蛋白质结合、调节细胞增殖的途 径(非专利文献8、 9)。另外，还有作为胃泌激素前体的甘氨酸延长型胃泌激素与胃泌激素受体以 外的未鉴定的受体结合，调节细胞增殖的报道(非专利文献10、 11)，推测介以 胃泌激素实现细胞增殖有多种途径。目前已开发的胃泌激素受体拮抗剂是仅以胃泌激素受体为标的而开发的 化合物，因此现有的胃泌激素受体拮抗剂未发现有固定的稳定的抗肿瘤效果。 例如，有报道苯并二氮杂萆类化合物L-365、 260可抑制人胰腺癌PANC-1移植 小鼠模型中的胃泌激素诱导肿瘤的增殖。但是，也有无胃泌激素刺激时无肿瘤 增殖的报道(非专利文献12)。对于谷氨酸衍生物CR2093有同样的结果报道(非 专利文献13)。上述结果显示，胃泌激素受体拮抗剂仅在从外部强制地给予胃泌激素刺激 时，即对于非生理性的胃泌激素刺激诱导的癌细胞的增殖有抑制作用。因此， 由于在生理条件下细胞增殖的抑制效果消失，所以认为胃泌激素受体拮抗剂作 为抗肿瘤药的效果不够充分。众所周知，CCK的C末端五肽衍生物CI-988是强力的胃泌激素受体拮抗剂。 但是，有报道以25mg/kg的用量给人大肠癌移植小鼠口服的情况下，在非生理 性的胃泌激素刺激条件不存在时显现增殖抑制作用，对应于此，以50mg/kg的 用量口服时，完全未见增殖抑制效果(非专利文献14)。已知苯并二氮杂萆类化合物YF476是选择性的强力的胃泌激素受体拮抗剂。专利文献11中报道在胰腺癌及大肠癌移植模型中该拮抗剂有肿瘤縮小作用，但这是200mg/kg以上的高用量下被确认的效果，其作用机制是否是胃泌 激素受体的介入目前还不明确。如上所述，已经开发了许多胃泌激素受体拮抗剂，但这些抗肿瘤药的效果 还未确定。SP，胃泌激素受体拮抗作用和抗肿瘤作用的关系无法以单纯的相关 性来解释，在癌中胃泌激素受体究竟起到何种作用还未完全清楚。专利文献2中记载的具有胃泌激素拮抗作用的1，5-苯并二氮杂萆化合物是 否具有有效的抗肿瘤作用实际上也还不明确。专利文献1:国际公开公报第W002/092096号专利文献2:国际公开公报第W001/40197号非专利文献1:日本临床2003， 61， 6, 1015-1020非专利文献2:日本临床2004， 62， 7， 1232-1240非专利文献3: J Clin Oncol 2003， 21， 7， 1404-1411非专利文献4: Am J Physiol 1985， 249， G761-769非专利文献5: Am J Physiol 1994, 266， R277-283非专利文献6:医学的进步1998， 184， 4， 260-261非专利文献7: Cell Tissue Res, 1997, 287, 325—333非专利文献8: J Gastroenterol H印atol. 1995， 10, 215-232非专利文献9: Eur J Pharmacol. 2000， 388, 9-15非专利文献10: Science 1994,265,410-412非专利文献ll: Regul P印t. 2000， 93， 37-44非专利文献12: Am J Physiol. 1995， 268， R135-141非专利文献13: Br J Cancer. 1992， 65, 879-883非专利文献14: Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996， 23， 438-440专利技术的揭示本专利技术的目的是提供对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、 甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗及/或预防有用的抗肿瘤药。本专利技术者对W001/40197中记载的1，5-苯并二氮杂萆衍生物或其药学上可 接受的盐的抗肿瘤作用进行认真研究后发现，该化合物具有良好的抗肿瘤作 用。即，本专利技术提供以通式(l)<formula>formula see original document page 8</formula>表示的1， 5-苯并二氮杂萆衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分的抗肿瘤 药；式中，R'表示d-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或CH亚烷基。此外，本专利技术提供上述通式(l)表示的1，5-苯并二氮杂萆衍生物或其药学 上可接受的盐在抗肿瘤药的制造中的应用。此外，本专利技术还提供肿瘤的治疗方法，该方法的特征在于，给予有效量的 上述通式(l)表示的1,5-苯并二氮杂萆衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的化合物不具有现有的化疗制剂那样的杀细胞效果，在动物安全性 试验中未发现有严本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗肿瘤药，其特征在于，以通式（１） ＊＊＊ （１） 表示的１，５－苯并二氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分；式中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［２］表示苯基或环己基，Ｙ表示单键或Ｃ↓［１－４］亚烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉长幸嗣，川崎大辅，江森丰，
申请(专利权)人：善利亚新药工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。