一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法。本发明专利技术为确保主药度洛西汀能顺利到达小肠，避免在胃中释放而破坏其药物活性，因此在素片外面将包上一层肠溶衣以达到这个要求。同时本发明专利技术采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而达到提高生物利用度。本发明专利技术的度洛西汀肠溶包衣片剂，制剂在酸中稳定，进入小肠后由于制剂工艺，药物迅速溶解度，满足临床用药的需要。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及度洛西汀及其盐类的一种口服制剂，具体地说涉及度洛西汀一种肠溶口服包衣片及其制备方法。
技术介绍
抑郁症是导致人们丧失工作和生活能力的主要原因之一。随着疲劳的加深，患者会丧失做决定、正常工作或基本生活自理的能力。现代生活节奏的加快，社会压力的增加，使人们心理承受能力遭受到了巨大的挑战。根据最新医学文献报道约有12％的人患有抑郁症，但目前临床上现有的抗抑郁药的有效率不到70％，且起效时间一般在15天以上，并有一些难以耐受的副反应(性功能障碍、严重的胃肠道反应)，而使很多的病人失去了治疗的信心。度洛西汀化学名为(+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂(SNRI)。在临床研究中作为抗抑郁药物候选药物之一，是一种安全有效的抗抑郁剂，可有效的治疗重性抑郁症，其副作用小，安全性好，一般无口干、低血压、过度镇静等不良反应，对心脏传导无抑制等。度洛西汀原型(碱基)为液态，难溶于水，故常将其制成各种盐类，以盐酸盐较多。除了治疗抑郁症之外，度洛西汀的另一药理学作用是作为妇女尿失禁的治疗药物。有文献报道在治疗重症尿失禁病例的总计553例临床试验，度洛西汀对尿失禁的治疗疗效与20，40或80mg/日剂量呈量效关系，与安慰剂组比较，有显著差异(p＝0.06～＞0.01)。临床试验证实，作为尿失禁治疗药物，度洛西汀安全、有效。肠溶制剂中活性成分在病人胃中不释放或仅有微量释放，而当到达小肠时药物溶出、吸收入血，常可避免胃酸对药物的破坏。临床前研究表明度洛西汀在酸中不稳定，易于降解，故宜制成肠溶制剂。但度洛西汀盐酸盐亦仅略溶于水，制成肠溶制剂后，药物因溶解度的原因而难以自制剂中溶出，因此包裹肠溶衣前有必要对药物进行增溶。而在制备中，主药易与一些包衣材料发生相互作用，形成一层难溶或者不溶的衣层，从而使药物难以溶出，生物利用度降低。经检索，本品的肠溶制剂有欧洲专利EP 0 693 282 A2，公开了度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备工艺。该专利所公开的是一种肠溶微丸胶囊的制备工艺与本专利技术所公开的肠溶包衣片剂型不同。且在该专利中专利技术人也没有涉及到本专利中使用的固体分散技术和增溶方法。而我们的专利技术由于使用了固体分散机数，从而改善了度洛西汀的溶解度和提高生物利用度。欧洲专利与本专利技术技术上有明显差异。
技术实现思路
本专利技术需要公开的是一种度洛西汀肠溶包衣片剂的制备方法，以克服主药酸中不稳定及溶解度小的缺陷，满足临床用药的需要。本专利技术技术构思如下本专利技术为确保主药度洛西汀能顺利到达小肠，避免在胃中释放而破坏其药物活性，要求制剂在主药服用后2小时内释放量低于10％，而在后45分钟内药物释放完全。因此在素片外面将包上一层肠溶衣以达到这个要求。另外，主药度洛西汀的水溶性比较差，而作为难溶性药物，其将来在体内的释放与吸收和其的分散状态有很大的关系，而在素片制备的过程中如果简单的将主药与辅料混匀压片则其在小肠段崩解后主药不能迅速完全释放，从而降低了药物的生物利用度。于是在素片制备过程中，本专利技术采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而达到提高生物利用度。本专利技术的技术方案一种本专利技术的度洛西汀包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；所说的素片的组成和重量百分比含量包括主药3～10％水溶性固体分散载体 0.5～20％稀释剂 70～90％润滑剂 0～3％所述的主药包括度洛西汀或其盐类，优选盐酸度洛西汀。所述及的水溶性固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或一种以上；稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖等中的一种或一种以上；润滑剂为本领域常用辅料，如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等中的一种或者一种以上；所述包衣层由为减少制剂工艺过程中主药与肠溶材料相互影响的隔离层和达到肠溶效果的肠溶层构成，其中所说的隔离层是这类剂型中一个很重要的特点。隔离层的作用就是给肠溶层提供了一个光滑的表面，延长片子在酸性环境中的耐受性，抑制主药与肠溶层中肠溶聚合物的相互作用，保护药物直接暴露在光线下，从而提高制剂的稳定性。隔离层的组分和重量百分比含量包括 水溶性凝胶材料80～100％增塑剂0～10％消泡剂0～10％抗粘剂0～25％遮光剂0～10％所述水溶性凝胶材料选自羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等的一种或一种以上；增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度，并增加其韧性，选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上；另外研究发现，如果在隔离层中加入糖类，比如蔗糖、乳糖等，可以提高主药在酸中的稳定性。同时由于含有糖的隔离层提高了制剂在酸中稳定性，在处方中减少了肠溶材料的用量，降低生产成本。消泡剂、抗粘剂和遮光剂均为常用辅料，消泡剂选用二甲基硅油，抗粘剂滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁的一种或者一种以上，遮光剂钛白粉、氧化铁红、氧化铁黄等色素组成；由于主药度洛西汀对酸不稳定，本专利技术将度洛西汀制备成肠溶制剂，所说的肠溶层的组分和重量百分比含量包括肠溶材料 80～100％增塑剂0～20％消泡剂0～10％抗粘剂0～25％遮光剂0～10％ 肠溶层的组分均为常用的药用辅料，肠溶材料可选自包括纤维素酯及其衍生物(邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可作为干粉末或者水性分散体使用。某些可使用的、可在市场上获得的辅料是由Rohm制药公司生产的以Eudragit(L100，S100，L30D)商标出售的甲基丙烯酸共聚物；Eastman化学公司生产的Cellacefate(邻苯二甲酸醋酸纤维素)；FMC公司生产Aquateric(邻苯二甲酸醋酸纤维素水性分散体)以及Shin EtsuK.K.生产的Aqoat(羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体)。增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上，优选柠檬酸三乙酯；消泡剂在处方中不一定要加入，看工艺过程中具体情况而定，一般使用二甲基硅油；所述及的抗粘剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或者其混合物。而遮光剂就是钛白粉或者氧化铁红、氧化铁黄等药用色素。按照本专利技术优选的方案，在肠溶层外包裹有完成层，不是每种情况下都需要完成层，但是完成层一般能改善产品的外观，手感，存储稳定性以及机械加工性，而且还可以改善其它的一些性能。完成层所用辅料及其重量百分比含量包括与隔离层的类似。其制备工艺比较多。最简单的完成层大概用低于1％的润滑剂比如滑石粉或者二氧化硅，简单的撒于片子的表面。另一种完成层用量也很少，大概1％的蜡比如蜂蜡在糖衣锅或者高效包衣锅内融化到翻滚的片子上从而提高片子的光滑度，减少静电损耗，防止粘结同时在表面形成一层疏水膜。更加复杂的完成层将辅料喷到片子上。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；所说的素片的组成和重量百分比含量包括：主药３～１０％水溶性载体０．５～２０％稀释剂７０～９０％ 润滑剂０～３％所述的主药包括度洛西汀或其盐类；所述及的水溶性固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或一种以上；稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖等中的一种或一 种以上。

【技术特征摘要】
1.一种度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；所说的素片的组成和重量百分比含量包括主药3～10％水溶性载体 0.5～20％稀释剂 70～90％润滑剂 0～3％所述的主药包括度洛西汀或其盐类；所述及的水溶性固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或一种以上；稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖等中的一种或一种以上。2.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，隔离层的组分和重量百分比含量包括水溶性凝胶材料 80～100％增塑剂 0～10％消泡剂 0～10％抗粘剂 0～25％遮光剂 0～10％所述水溶性凝胶材料选自羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等的一种或一种以上；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上。3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：闻聪，金方，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]