IBAT抑制剂在治疗或预防便秘中的应用制造技术

本发明专利技术公开了ＩＢＡＴ抑制剂在治疗和／或预防温血动物如人的便秘中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及功能性便秘和便秘为主要特征的肠易激综合征(C-IBS)的新的治疗和/或预防。更具体来说，本专利技术涉及回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂在治疗和/或预防这些病症中的应用，以及用于治疗和/或预防这些病症的包含所述IBAT抑制剂的药物组合物。在西方国家，便秘和/或其相关症状影响很多人，并且在儿童和老年人中最常见。根据人口统计学因素、抽样以及所用的定义，便秘可占人口的最高达20％。在5个不同欧洲国家对大约2000个人进行的研究中(Gastroenterology 118A720，2000)，有6％-23％的受试者说在过去的12个月期间他们经受了便秘，有大约20％的受试者在该期间内服用了通泻剂，至少10％的受试者经受了每月至少一次的大便困难。在1991年的National Health Interview Survey中，在美国约有四百五十万人说他们在大部分或所有时间内发生便秘。这些报道的便秘最经常见于妇女、儿童和年龄在65岁及以上的成年人。怀孕的妇女也抱怨便秘，并且这是分娩或手术后的常见问题。在大多数研究中，妇女是便秘患者当中最大的一个群体，并且问题随着年龄的增长而日益严重。对西方国家人口的调查揭示，在15-20％的青少年和成人中发生IBS，在妇女中的流行率更高(流行率在其他人口群体中有所不同)。30-35％的IBS患者的主要症状是便秘，并伴有腹部疼痛和/或不适(C-IBS)。便秘的原因是不同的，并且包括常见因素例如性别、年龄、民族、饮食和锻炼；结肠解剖学和机能例如腔内容物、水和钠的吸收、结肠的直径和长度以及结肠运动机能；排便机能例如正常机能消失、肛门括约肌复合体松弛不能、用力无效、直肠感觉以及粪的尺寸和稠度的降低；直肠肛门和骨盆底病症；和心理以及行为因素。某些病症可引起或导致便秘，例如神经病症如多发性硬化、帕金森病；慢性特发性肠假梗阻；中风和脊髓损伤；代谢和内分泌病症例如糖尿病、甲状腺活动不足或活动过度和尿毒症；和全身病症例如淀粉样变性、狼疮和硬皮病。某些药物治疗也可能引起便秘，包括镇痛药例如阿片类药物，抗胆碱能药物例如解痉药，三环类抗抑郁剂、吩噻唑啉类药物和抗毒蕈碱药物；分泌素受体拮抗剂；和含有钙/铝的抗酸剂。功能性便秘包括一组机能障碍，这些障碍呈现为持续的排便困难、稀少或似乎不完全。其在妇女中更常见，并且发现通常随着年龄的增长而增多。IBS包括一组肠障碍，其中排便伴有腹部不适或疼痛，或者肠习惯发生改变，并且特征是排便障碍。IBS具有慢性复发病程，并且与其它功能性胃肠障碍重叠。其带来了高的直接医疗费用和间接的成本损失，包括误工。与便秘有关的症状包括粪便稀少、没有排便的强烈要求、粪便难以通过、用力无效、需要指状、排便不完全感、肛门或会阴疼痛、在肛门脱出以及弄脏衣服。肿胀(膨胀)、不适和疼痛也是便秘症状。当疼痛是便秘症状时，其可以由多种因素，包括肠道的强收缩和肿胀而引起。在便秘患者中，高幅度蔓延性收缩与疼痛之间似乎有联系(Dig DisSci 36，827-862，1991)。有时使用解痉药来缓解该疼痛，因为据信解痉药能够减少与疼痛有关的强收缩(Pharmacol.Ther.，80，49-98，1998)。已发现抗毒蕈碱化合物阿托品(Digestive Diseases & Sciences 40(6)1381-7，1995)和zamifenacin(Aliment.Pharmacol.Ther.，11，561-8，1997)能够减轻便秘疼痛。对于便秘自身，目前的治疗包括(i)纤维性饮食；(ii)其它散装通泻剂例如欧车前、甲基纤维素和聚卡波非钙；(iii)聚乙二醇溶液(PEG)；(iv)兴奋性通泻剂例如双醋苯啶、匹可硫酸钠或蕃泻苷类；(v)5-羟色胺4(5-HT4)激动剂例如普卡必利；(vi)灌肠剂和栓剂；和(vii)手术；但是这些治疗的治疗结果通常令人失望，并且它们可导致不适的副作用。例如，纤维性饮食的增加经常不缓解便秘，并且在某些情况下实际上加重了该症状，例如加重膨胀感觉(Gut 2741，1986)。其它散装通泻剂经常出于相同原因而没有疗效，并且散装通泻剂一般仅适于长期使用，它们不适于迅速缓解临时便秘。使用PEG溶液可能是有效的，但是通常需要饮用大体积的液体(大约每天一升，最长达3天)，这同样令人不舒服，对于难以饮用这么大量的患者例如儿童明显不适合。兴奋性通泻剂治疗具有很多报道的副作用，并且可导致通泻剂依赖和滥用。在结肠中也具有所需作用的5-HT4激动剂可影响胃排空和小肠(Clinical Pharmacology & Therapeutics，672(PII-33)，2000)，导致腹泻。灌肠剂和栓剂可导致直肠粘膜的严重破坏，此外，如果在灌肠剂中使用大体积，则如果保持灌肠剂就有可能发生严重的水中毒。手术例如结肠切除术可能是有效的，但是已有报道会带来令人不满意的结果，例如可能需要进一步手术，便秘可能持续，或者有可能发展成具有失禁的腹泻。胆汁酸的通泻作用已有报道(Br J Surg 1979；66；776-9；Gut 1975，16，894-902；和Gut 1973，14，348-353)，并且虽然其易于口服给药来治疗便秘(Myo Clinic Proceedings，1973，48，356)，但是当它们提高能动性时它们对小肠有不利作用，有可能导致副作用例如减少营养物质的吸收。很明显需要确定另外的便秘疗法，并且优选更有效的疗法或具有减轻的副作用的疗法。文献中已经公开了很多IBAT抑制剂(见下文)，并且经确定它们可用于治疗异常脂血症和障碍，例如高脂血症，以及可用于治疗和预防不同的心血管临床病症，例如动脉粥样硬化。用IBAT抑制剂治疗乙醇脂血症的基本原理是其提高胆汁酸和胆固醇分泌，应当实现有利的负胆固醇平衡以及改善动脉粥样硬化形成性脂蛋白状况。文献中没有提出或涉及使用IBAT抑制剂来治疗胃肠(GI)病症。实际上，某些报道提出使用IBAT抑制剂治疗异常脂血症可能会引起GI问题，例如Glaxo SmithKline出版的临床研究(abstract，DALMSeptember 2001)表明在人中抑制IBAT期间发生的GI副作用(腹泻和腹部痉挛)。本专利技术涉及使用IBAT抑制剂来治疗和/或预防便秘的新疗法。该治疗和/或预防使得将胆汁酸递送到结肠内，胆汁酸在结肠中其内源性通泻剂的作用。局部递送给结肠避免了口服递送胆汁酸的副作用(上述)，因为它们通常不影响结肠之间的GI道。预计通过施用IBAT抑制剂来避免影响结肠以上的GI道还给出了优于现有药物例如5-HT4激动剂治疗的优点。此外，某些IBAT抑制剂具有非常低的生物利用度(＜2％)，在这种情况下，全身暴露很低，从而降低了副作用危险性。此外，IBAT抑制剂可通过类似于抗毒蕈碱药物的继发机制来缓解疼痛。之所以缓解疼痛是因为IBAT抑制剂将提高水在底部肠中的能动性和含量。这又使得较软内容物更易于移动，并且不积聚，因此肠壁的肿胀程度较低，而众所周知肠道肿胀会产生疼痛。此外，当肠的内容物变软时，需要较少的高幅度散播性收缩来移动肠的内容物，这样疼痛又得到减轻。因此，本专利技术包括IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＩＢＡＴ抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在治疗和／或预防温血动物如人的便秘中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-4-5 0307918.31.IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在治疗和/或预防温血动物如人的便秘中的应用。2.用于治疗和/或预防便秘的药物组合物，所述组合物包含IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药和可药用稀释剂或载体。3.IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防温血动物如人的便秘的药物中的应用。4.在需要这种治疗和/或预防的温血动物如人中治疗和/或预防便秘的方法，所述方法包括给所述动物施用IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或前药。5.权利要求1-4任一项的应用或方法，其中所述便秘是功能性便秘。6.权利要求1-4任一项的应用或方法，其中所述便秘是便秘为主要特征的肠易激综合征。7.权利要求1-6任一项的应用或治疗方法，其中所述IBAT抑制剂选自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂_；1，...

【专利技术属性】
技术研发人员：HR阿布拉哈姆松，PG吉尔贝里，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]