本发明专利技术公开了一种埃坡霉素Ｂ脂质体制剂，是由埃坡霉素Ｂ、磷脂、胆固醇、氨基酸和甘露醇组分组成，其重量百分比为：埃坡霉素Ｂ０．１％～２％，磷脂１０％～５０％，胆固醇５％～５０％，氨基酸０．５％～５％，甘露醇１０％～７０％。本发明专利技术所述的埃坡霉素Ｂ脂质体制剂为非肠道用制剂，用于制备治疗起源于人及动物组织或器官的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。本发明专利技术的埃坡霉素Ｂ脂质体制剂稳定性好，不易结晶，且易于溶解，临床使用可提高埃坡霉素Ｂ的治疗效果，降低毒性，减轻变态和免疫反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脂质体制剂及其应用。更具体地说，本专利技术涉及一种埃坡霉素B的脂质体制剂及其制备方法，与在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。
技术介绍
天然产物埃坡霉素A-F(Epothilones A-F)为具有细胞毒作用的十六元环大环内酯类化合物，最早是从Sorangium Cellulosum Stain 90菌株中分离得到。研究表明，埃坡霉素B不仅具有强效的抗肿瘤作用，而且在抑制肿瘤多药耐药性方面有较强的作用，其抗肿瘤作用机制与紫杉醇非常相似，是一类新型的微管稳定剂，具有促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管的作用，并且对微管具有稳定作用，而通过稳定微管组装过程抑制微管的解聚，导致微管束的排列异常，形成星状体，进而抑制了细胞形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至诱导其死亡。在国外，瑞士Novartis公司研制的埃坡霉素B(EPO906)正在进行II期临床研究。临床上，在将埃坡霉素B用于治疗患者疾病之前，必须将其配制成可给予患者的制剂形式。目前，国外采用主药和可药用溶剂制成注射液或冻干制剂，其中国专利CN99803672对此有详细描述，而中国专利CN02806992则公开了一种该品口服给药形式的口服药用剂型。埃坡霉素B全身用药后，具有如骨髓抑制、呕吐、腹泻等胃肠道反应及其他毒性，因此将埃坡霉素B制成脂质体制剂给药，能够克服其毒性大的难题，降低药物不良反应而保持其药理学作用，显得十分必要。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术要解决的问题是提供一种埃坡霉素B的脂质体制剂及其制备方法，与在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂，由治疗有效量的埃坡霉素B、磷脂、胆固醇、氨基酸、甘露醇等组分组成，其重量百分比为埃坡霉素B0.1％-2％磷脂 10％-50％胆固醇 5％-50％氨基酸 0.5％-5％甘露醇 10％-70％上述埃坡霉素B脂质体制剂，其组分的优选重量百分比为埃坡霉素B0.1％-1％磷脂 20％-40％胆固醇 5％-30％ 氨基酸 0.5％-3％甘露醇 40％-70％上述的埃坡霉素B脂质体制剂，其组分的最优选重量百分比为埃坡霉素B 0.5％磷脂30％胆固醇 18％氨基酸 1.5％甘露醇 50％其中所述的磷脂，是自然类磷脂或合成类磷脂以及二者的混合物，该混合物的重量比例是9∶1至1∶9。其自然类磷脂，优选为卵磷脂、脑磷脂或豆磷脂；合成类磷脂优选为二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂丁二酸单酰胺、二油酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、磷酸卵磷脂、硬脂酰胺、氢化豆磷脂、磷脂酰丝胺酸、磷脂酸等。其中所述的氨基酸优选是赖氨酸、苏氨酸或蛋氨酸。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂的制备方法，包括但不限于如下操作步骤将磷脂和胆固醇按一定比例混合(磷脂和胆固醇的比例为1∶5至10∶1)，用氯仿溶解后，在旋转蒸发膜蒸发器上，真空蒸发至呈干燥薄层，备用；用60％叔丁醇水溶液溶解埃坡霉素B，转入上述含有磷脂的容器中，以每分钟8-20转的速度搅拌，使之充分水合，即有脂质体生成，将此混悬液在4℃～6℃条件下放置8-15小时，即得埃坡霉素B脂质体溶液。利用上述制备的埃坡霉素B脂质体溶液，可以制备非肠道用制剂，优选为非肠道用冻干制剂。上述非肠道用冻干制剂可以采用常规的冷冻干燥法制备，如将氨基酸与甘露醇以1∶140至1∶2比例混合后加水溶解，然后将上述制备的埃坡霉素B脂质体溶液与之混合，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，采用0.01μm～0.4μm滤膜过滤，优选采用0.1μm～0.22μm微孔滤膜过滤，将无菌过滤后的溶液分装于药用玻璃瓶内，预冷至-40℃±2℃，恒温6至8小时，再将冷阱温度降至-55℃±2℃，开启真空系统，冷冻固体升华干燥，20小时～24小时后，将温度升至0℃，保持24小时进行冻干，通入无菌过滤的惰性气体如氮气等封口，即获得埃坡霉素B脂质体冻干制剂。利用本专利技术的制备方法获得的埃坡霉素B脂质体制剂，性能稳定，全部粒子粒径在2μm以下，毒性低，符合药用标准，制作方便，成品率高，能够满足人们的需要。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂一般应存储在适合的容器中，如棕色可药用的玻璃瓶中，更适合于存储在灌入有惰性气体，如氮气、氩气等，优选为氮气的可药用玻璃瓶中。由于埃坡霉素B对低pH敏感，对光敏感，易发生降解作用，因此在制备、实验、储藏、运输过程中应避光操作。本专利技术提供的埃坡霉素B脂质体冻干制剂的使用方法，如但不限于如下方法使用水性溶液稀释本专利技术的埃坡霉素B脂质体冻干制剂后，给被治疗对象非胃肠道使用。在本专利技术所述的埃坡霉素B脂质体制剂中，埃坡霉素B为一种微管稳定剂，具有促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管的作用，并且对微管具有稳定作用，通过稳定微管组装过程抑制其解聚，抑制有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至诱导其死亡。埃坡霉素B具有很强的抗肿瘤活性，能在较低浓度杀死癌细胞。磷脂为两性物质，其结构上含有亲水亲油基团，具有两条疏水链，在水中能自发的形成脂质双分子层，作为成膜材料使用。胆固醇也属于两性物质，其结构上亦具有亲水亲油两种基团，它可以调节双分子层的流动性、通透性等。胆固醇和磷脂是共同构成脂质体的基础物质，二者结合后形成“U”型排列，将药物溶于其中的水膜或双分子层中，从而改变了药物的部分性质。本专利技术所用的氨基酸包括赖氨酸、苏氨酸或蛋氨酸，氨基酸系两性物质，在一定pH条件下可以产生带电性，从而防止聚集，而不会有埃坡霉素结晶。且成本低，原料易得。本专利技术所用的甘露醇为分散性支架剂，以便得到不会裂开或收缩的最终块状物，这种块状物为多孔材料，易于溶解，并具有优良的外观。通过以上组分制备的埃坡霉素B脂质体制剂，可以将埃坡霉素B包封于磷脂双分子层形成的薄膜中间，稳定性好，不易结晶，且易于溶解，适于临床使用。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝脏、胆囊、胰腺、甲状腺、肺脏、食管、纵隔、胃、乳腺、子宫、子宫内膜、子宫颈、卵巢、输卵管、前列腺、膀胱、结直肠、头颈部、眼睛、鼻咽部、口腔、淋巴结、淋巴管等淋巴系统、皮肤、粘膜、腺体、血液、血管、骨组织、脂肪的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂，一般以治疗人体的肿瘤疾病为主，包括减缓肿瘤增长或使肿瘤消退等。由于埃坡霉素B脂质体对淋巴系统的靶向性和对癌细胞的亲和性，改变了埃坡霉素B在组织中的分布，使药物选择性的杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，从而提高疗效，降低毒性，减轻变态和免疫反应。本专利技术的埃坡霉素B脂质体制剂的使用剂量，取决于很多因素，其主要因素为肿瘤的体积以及病理分型、病人的身体状况、给药方式、疾病的进展情况及治疗反应等。其常用的剂量以埃坡霉素B计为0.1mg/m2～300mg/m2(指体表面积)，以0.1mg/m2～100mg/m2为理想，以1mg/m2～50mg/m2为最理想。利用本专利技术所述的埃坡霉素B脂质体冻干制剂进行动物体内试验，以小鼠抑瘤试验为例，结果表明接种S180肿瘤细胞株的小鼠腹腔注射埃博霉素B脂质体冻干制剂7天，0.01mg/ml和0.005mg/ml(以埃坡霉素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种埃坡霉素Ｂ脂质体制剂，其特征在于，由埃坡霉素Ｂ、磷脂、胆固醇、氨基酸和甘露醇组分组成，其重量百分比为：埃坡霉素Ｂ０．１％－２％磷脂１０％－５０％胆固醇５％－５０％氨基酸０．５％－５％ 甘露醇１０％－７０％。
【技术特征摘要】
1.一种埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，由埃坡霉素B、磷脂、胆固醇、氨基酸和甘露醇组分组成，其重量百分比为埃坡霉素B 0.1％-2％磷脂 10％-50％胆固醇5％-50％氨基酸0.5％-5％甘露醇10％-70％2.如权利要求1所述的埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，所述组分的重量百分比为埃坡霉素B 0.1％-1％磷脂 20％-40％胆固醇5％-30％氨基酸0.5％-3％甘露醇40％-70％。3.如权利要求2所述的埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，所述组分的重量百分比为埃坡霉素B 0.5％磷脂 30％胆固醇18％氨基酸1.5％甘露醇50％。4.如权利要求1～3之一所述的埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，所述的磷脂是自然类磷脂或合成类磷脂以及二者的混合物，该混合物的重量比例是9∶1至1∶9。5.如权利要求4所述的埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，所述的自然类磷脂为卵磷脂、脑磷脂或豆磷脂。6.如权利要求4所述的埃坡霉素B脂质体制剂，其特征在于，所述的合成类磷脂为二肉豆...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭继先，
申请(专利权)人：菏泽睿鹰制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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