无结晶型态的盐酸美金刚胺制造技术

本发明专利技术涉及新型无结晶型态的１－氨基－３，５－双甲基三环［３，３，１，１３，７］癸烷盐酸盐（盐酸美金刚胺）、它的制备方法及含该物质的药物制剂。本发明专利技术所制得的无结晶型态的盐酸美金刚胺是一种在治疗痴呆症如阿尔海默氏症等与Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂相关的病有用的药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型无结晶型态的盐酸美金刚胺。本专利技术还涉及该无结晶型态的盐酸美金刚胺的制备方法、含该物质的药物制剂及其在治病中作为药的用途。
技术介绍
盐酸美金刚胺(memantine HCl)，其化学名称是1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐或1-氨基-3，5-双甲基金刚盐酸盐。它的化学结构如下 盐酸美金刚胺是FDA已批准的第一个新类型的治疗老年痴呆症(阿尔海默氏症，Alzheimer disease，AD)药物。它是一种具中等强度亲合性的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，能显著改善与NMDA受体有关的老年痴呆症病人的记忆力。与第一代治疗方法不同的是盐酸美金刚胺很可能在针对治疗老年痴呆症一疾病中显示出其保护神经的作用，并能减慢此病恶化的速度。波文(Bormann)等在美国专利(US 5,061,703)中公开了盐酸美金刚胺是一种有用的预防和治疗老年痴呆症如阿尔海默氏症，血管性痴呆和二者混合性痴呆等疾病的药物。美国专利(US 5,061,703)中还进一步公开了一种减轻非局部缺血特征的NMDA受体引发的神经退化病的方法。药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)第六期第六卷，1963年，760至763页描述了制备1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐(盐酸美金刚胺)的方法。法。美国专利(US 4,122,193)中公开了一种制备盐酸美金刚胺的方法，它是通过加热1-氯-3，5-双甲基金刚和尿素到220(摄氏)度而制成的。加热通常是在一种封闭的容器中进行的，这种容器置于由恒温器调控的油浴器中。冷却以后，反应产物被磨成粉末状，用水而制成膏状物。水相的pH值是通过用滴加的方式用浓的盐酸盐调节到3-5范围。酸化后的水相用乙醚提取两次，水相然后通过加入氢氧化纳溶液调节pH值至12-13范围。搅拌以后，碱性的水相用乙醚提取四次。合拼所有乙醚萃取溶液，并用氢氧化钾干燥。用干燥过的氯化氢氢体通入上述溶液可得到盐酸美金刚胺。这篇文件中所制得的产物是晶体型态的盐酸美金刚胺，一直加热到300摄氏度(℃)它才会溶解。所有上述文件都没有公开无结晶型态(或无定形态)的盐酸美金刚胺。中国专利(CN1400205 A and CN1335299 A)公开了一种改进的制备盐酸美金刚胺的方法。这个方法是把1-溴-3，5-双甲基金刚与尿素置于一种叫多羟基化合物的溶剂(如1，2-双羟基乙烷，HOCH2CH2OH)中，接着用氢氧化纳溶液来处理反应物，然后用盐酸酸化。这些文件中也没有公开或描述无结晶型态的盐酸美金刚胺。盐酸美金刚胺的晶体的溶点超过摄氏300度(参见美国专利US 4,122,193)。它的衍生物，例如金刚胺盐酸盐晶体(其溶点是摄氏360度，参见Merck Index 13th，389，65页)也具有很高的晶格能量。这类物质的晶体具有很高的但并不是所需要的高溶点，这种高溶点物质当被用来作为药物时，对其生物利用度却有着很重要的不良影响。不少文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢呋辛脂生物利用度高于其晶体型态的生物利用度就是一个经典的例证。我们现在发现无结晶型态的盐酸美金刚胺是能够制备的。附图说明图1无结晶型态的盐酸美金刚胺的X-射线粉末衍射图谱
技术实现思路
如前所述，盐酸美金刚胺是一种中度亲和力强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，是一个预防和治疗中度到严重的老年痴呆症的药物。一方面，本专利技术提供新型的无结晶型态的1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐(盐酸美金刚胺)。另一方面，本专利技术进一步提供一种制备无结晶型态的1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐(盐酸美金刚胺)的制备方法。本专利技术中的无结晶型态是指一种没有晶体秩序的固体。在本专利技术中优选无结晶型态的盐酸美金刚胺含有少于百分之十(10％)的结晶型态的盐酸美金刚胺，最优选是基本上不含有结晶型态的盐酸美金刚胺。基本上不含有结晶型态的盐酸美金刚胺是指用X-射线粉末衍射方法无法检测到结晶型态的盐酸美金刚胺。另一方面，本专利技术提供一种制备无结晶型态的盐酸美金刚胺的两种方法。它们是冷冻真空干燥法和减压蒸馏法。这两种方法使用的初始原料可以是纯的或者是粗的、用任何方法制得的盐酸美金刚胺。制备这些初始原料的方法已经在前面所述专利，如美国专利(US4,122,193)中有描述。使用的初始原料也可以是结晶型态的盐酸美金刚胺、水或溶剂合物或结晶型态的和无结晶型态的盐酸美金刚胺的混合物。这种混合物是可以用上述任何一种方法制备。一方面，本专利技术提供了一种用冷冻真空干燥方法来制备无结晶型态的盐酸美金刚胺。步骤包括先把盐酸美金刚胺溶解于溶剂中(第一步)，然后冷冻真空干燥此溶液除去溶剂(第二步)，从而得到无结晶型态的盐酸美金刚胺。第一步的冷冻真空干燥制备无结晶型态的盐酸美金刚胺的方法，优先考虑溶解于水溶液中，更优先考虑溶解于水和醇类溶剂的混合溶剂中，最优先考虑溶解在水中形成一种溶液。特别一提的是，盐酸美金刚胺易溶解于水中，可在室温下让盐酸美金刚胺全部溶解，得到每毫升50毫克或更高的浓度。所以本专利技术优先使用浓度相对较浓的溶液，例如每毫升50毫克的溶液。第二步，也是优选的一步冷冻真空干燥的方法是美金刚胺溶液通过冷冻真空干燥而得到一种固态物质，所得这种固态的物质是无结晶型态的。在本专利技术中，冷冻真空干燥步骤有主要两步那就是冷冻和真空干燥。在第一步冷冻真空干燥中，溶液的温度降低到让所有溶液全部冷冻，通常是把温度降低到摄氏负50度或以下来制备冷冻的混合物。这种冷却的方法可以使溶剂或溶质分离于固态相物质中。通常这种相分离过程会让溶质处于一种无结晶状态，但也有可能产生结晶体或者是微结晶体或者是它们的混合物。在本专利技术的一种优选方案中，冷却过程非常迅速，这样溶质形成晶体的过程就会被抑制，从而产生出只有无结晶型态的物质。更优选方案是溶液用液氮来冷却，同时把含有溶液的容器不断地旋转以加速冷却，并让它们在容器内壁形成一冷冻层。一旦溶液完全冷冻，这时只要给容器中的物质慢慢加温，这样就有可能让溶剂通过升华的方式从冷冻的混合物中挥发出去。干燥的步骤优先选择在真空中来干燥，这样冷冻的溶剂蒸发时就不会被溶化。所施加的热能从冷冻的溶剂转化到蒸发的溶剂中，蒸发的溶剂通过冷冻的混合物移动而进一步进入冷冻混合物以外的真空中。蒸发的溶剂然后在冷冻的表面变成溶液重新聚集，然后在冷凝中变成溶液。冷凝的温度保持在冷冻混合物的温度以下来带动干燥的过程。当溶剂是水时，制备无结晶型态的盐酸美金刚胺的典型冷冻真空干燥条件包括冷冻混合物的温度从摄氏负50度到零度，这个温度是在真空应用以前，真空度通常是在0.05毫米汞柱或更低，优先选择0.01毫米汞柱或更低的真空度。干燥步骤中，冷冻混合物的温度为负50度到20度之间。在这些条件和用标准设备的情况下，真空干燥时间取决于溶质和溶剂的性质和其量的多少。例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无结晶型态的１－氨基－３，５－双甲基三环［３，３，１，１↑［３，７］］癸烷盐酸盐（盐酸美金刚胺）。

【技术特征摘要】
1.一种无结晶型态的1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐(盐酸美金刚胺)。2.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸美金刚胺，其特征是具有与X-射线粉末衍射图谱(见附图1)基本上相同的特征。3.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸美金刚胺，其特征是含有少于10％的结晶型态的盐酸美金刚胺。4.根据权利要求1所述的无结晶型态的盐酸美金刚胺，其特征是基本上不含有结晶型态的盐酸美金刚胺。5.一种制备无结晶型态的1-氨基-3，5-双甲基三环[3，3，1，13，7]癸烷盐酸盐(盐酸美金刚胺)的方法，其特征是包括以下步骤把结晶型态的盐酸美金刚胺溶解于溶剂中形成溶液，去除溶液中的溶剂，真空加热干燥而制得无结晶型态的盐酸美金刚胺。6.据权利要求5所述的无结晶型态的盐酸美金刚胺的制备方法，其特征是用冷冻真空干燥方法除去溶剂。7.根据权利要求5所述的无结晶型态的美金刚胺盐酸盐的制备方法，其特征是用减压(30-400毫米汞柱)蒸馏方法除去溶剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐，
申请(专利权)人：何如钧，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]