新型无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐制造技术

本发明专利技术涉及新型无水无结晶型态（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ　　ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　　ｆｏｒｍ）的（＋）－（３Ｒ，５Ｓ）－双［７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰基氨基）嘧啶－５－基］－３，５－二羟基－６（Ｅ）－庚酸］钙（罗伐他汀钙盐），它的制备方法、药物制剂及其在治病中作为药的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型无水无结晶型态(英文名称anhydrous amorphousform)的罗伐他汀钙盐及其制备方法。本专利技术还包括无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂及其用途。
技术介绍
罗伐他汀钙盐(英文通用名rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-双-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙，分子结构如下 罗伐他汀钙盐属于他汀类药物。对有心血管疾病危险的病人，他汀类药物目前是临床上降低其血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有效的药物。他汀类药物是很强的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，用于治疗高血脂、高胆固醇和冠心病等与HMG-CoA还原酶相关的疾病或症状。欧洲专利申请(申请号EP 521471)公开了罗伐他汀及其钙盐的制备方法及其医药用途，也提及了制得少量的粉状固态的罗伐他汀钙盐，但没有对所制的粉状固态物质进行分析和研究，而且得到的只是罗伐他汀钙盐的水合物。国际专利申请(WO 00/49014，WO 01/60804 and WO 04/014872)公开了改进的罗伐他汀钙盐的制备方法，也提及了非结晶型态的罗伐他汀钙盐。但该文件没有对粉状固态或非结晶型态的罗伐他汀钙盐进行任何说明、分析和研究，而且得到的也是罗伐他汀钙盐的水合物。因为所有上述文件所制备的罗伐他汀钙盐，都是通过把罗伐他汀钠盐溶于水中，加入氯化钙水溶液和收集沉淀物而制得。美国专利(US 6,589,959)公开了水合结晶型态A(Form A)的罗伐他汀钙盐及其制备方法。水合无结晶型态的药物通常不稳定，不适合用于药物制剂的制备。无水无结晶型态的药物通常比水合无结晶型态的药物更稳定，也更容易纯化，因而更适用于药物制剂的制备。早期文件中已公开了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现了不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度.无结晶型态的头孢呋辛脂(cefuroxime axietil)生物利度高于其晶体型型态就是一个很好的例证。阿托伐他汀钙盐(atorvastatin calcium)，是一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的问题。所以，有必要寻找新的型态的罗伐他汀钙盐。附图说明图1罗伐他汀钙盐的无水合无结晶型态物质的X-射线粉末衍射图
技术实现思路
如上所述，罗伐他汀盐是一种很强的HMG-CoA还原酶抑制剂，是一种有效的抗高血脂和高胆固醇的药物。本专利技术提供了一种新型的无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)；本专利技术还进一步提供了这种新型无水无结晶形型态的罗伐他汀钙盐的二种制备方法。制备这种无水无结晶型态物质的一种方法包括a)把粗的或者是纯的水合无结晶型态的或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于加热中的非羟基型的溶剂中；b)加入非极性逆溶剂把物质沉淀分离出来；c)通过过滤和真空干燥去掉溶剂，从而得到无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。制备粗的或者是纯的罗伐他汀钙盐水合物，可参考欧洲专利EP 0521471。制备结晶型态的罗伐他汀钙盐水合物在美国专利U.S.6,589,959中有描述。本专利技术中所用的非羟基溶剂可以从下列溶剂中选取包括四氢呋喃，乙睛，或者它们的混合物。这些溶剂必须有能力溶解粗的或者是纯的水合无结晶，或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐。合适的非极性逆溶剂可从下列溶剂中选择正己烷，环己烷，己烷组分，或者庚烷。在本专利技术的一种优先方案中，非羟基溶剂是四氢呋喃，逆溶剂是正己烷或者环己烷。我们通常是把水合无结晶或结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于非羟基溶剂。例如，在四氢呋喃中，它的浓度是从2％(重量体积，w/v)比到35％(重量体积比，w/v，下同)之间，优选浓度在3％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)之间，优先选择40度到50度。把非极性逆溶剂的温度控制在0度到50度，优先选择20度到25度，然后加入到上述溶液中。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥以去除去所剩的溶剂，优选用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在45度到60度之间，干燥约15个小时。逆溶剂的用量是用5倍到50倍的水合无结晶或者是结晶型态(例如，晶型A)的罗伐他汀钙盐，其用量取决于它在非羟基溶剂中的溶液。在其优先方案中，逆溶剂的用量是从20倍到40倍水合无结晶或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐。罗伐他汀钙盐的浓度介于5％w/v到2.5％w/v之间。我们发现，通过这种简单实用和可以重复操作的方法，可以制得均匀的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。本专利技术进一步提供另一种制备新型无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)的方法。制备这种无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法包括以下步骤a)把水合无结晶或结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于乙腈或者具有含1到4个碳原子的处于加热状型态下的醇类溶剂中，b)冷却后让物质沉淀出来，c)过滤和干燥所得沉淀物从而得到无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐. 通常是把水合无结晶或结晶型型态的罗伐他汀钙盐溶解于乙腈或醇类溶剂。例如，乙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量体积比，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)，优先选择40度到50度。把热的溶液的温度冷却在0度到25度，优先选择5度到25度。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在45度到60度之间，干燥约15个小时。我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。按照本专利技术的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者是直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。按照本专利技术的制备方法，乙腈也可以当作溶剂来使用。本专利技术的制备方法还包括用乙腈和一种或多种醇类溶剂的混合物来实施。对初始原料可以使用粗的或者纯化的水合无结晶罗伐他汀钙盐，(就像在欧洲专利EP0521471描述的那样)或结晶型态的罗伐他汀钙盐(例如结晶A，就像在美国专利U.S.6,589,959描述的那样)。根据一种优选的实施本专利技术的制备方法，可以按照如下步骤来操作将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后让过滤后的溶液物质冷却到室温，并让悬浮物保持低温。沉淀出来的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐进一步通过离心或是过滤分离，然后用冷的含有1到4个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无水无结晶型态的（＋）－（３Ｒ，５Ｓ）－双［７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－（Ｎ－甲基－Ｎ－甲磺酰基氨基）嘧啶－５－基］－３，５－二羟基－６（Ｅ）－庚酸］钙（罗伐他汀钙盐）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐，
申请(专利权)人：何如钧，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]