CCI-779冻干制剂制造技术

本申请公开了ＣＣＩ－７７９冻干制剂和用于制备冷冻干燥的ＣＣＩ－７７９制剂的溶液，所述溶液由ＣＣＩ－７７９和选自二甲亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇或叔丁醇的溶剂组成。还提供了制备ＣＣＩ－７７９冻干制剂的方法，重新配制所述制剂的方法以及所述制剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Cci－779冻干制剂的制作方法
技术介绍
CCI-779是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，在抗癌、多发性硬化和风湿性关节炎的活性临床试验中正在对其进行评价。与细胞毒素特性相反，CCI-779表现细胞生长抑制，并且可以延迟肿瘤发展的时间或肿瘤复发的时间。CCI-779被认为具有与西罗莫司(雷帕霉素)相同的作用机理。CCI-779结合于胞质蛋白FKBP并与之形成复合体，而所述复合体能够抑制酶，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点，所述雷帕霉素也被称作相关蛋白的FKBP12-雷帕霉素[FRAP])。mTOR′s激酶活性的的抑制，也就抑制了各种信号转导通路，包括细胞活素激活的细胞增殖，调节细胞周期G1期的一些关键蛋白质的mRNAs的转录，和IL-2诱导的转录，导致细胞周期由G1向S进展的抑制。导致Gi到S期阻断的CCI-779的作用机理对于抗癌药物是新的。在体外，CCI-779已经被证明能够抑制若干组织学上不同肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌、白血病(T细胞)、乳房癌、前列腺癌和黑素瘤系属于对CCI-779最敏感之列。该化合物抑制细胞周期的G1期中的细胞。在裸鼠中进行的体外研究证明，CCI-779对不同的组织学类型的人类肿瘤异种移植物具有活性。胶质瘤对于CCI-779特别敏感，并且该化合物在裸鼠原位胶质瘤模型中具有活性。生长因子(血小板衍生的)诱导的人类成胶质细胞瘤细胞系的兴奋在体外显著地受到CCI-779的抑制。在体外进行的研究中，裸鼠中的一些人类胰腺肿瘤的生长以及两个乳房癌系中的一个也受到CCI-779的抑制。导致难以制成效果良好的口服和液体剂型的CCI-779的物理化学特性，包括归因于若干机理的在水中的弱溶解性和化学不稳定性。专利技术概述本专利技术提供了CCI-779冻干制剂，所述制剂克服了现有技术中CCI-779制剂的不良物理化学特性。所得冻干制剂可用于制备适于经由肠胃外途径给药的剂型，或者作为口服递送的中间产品。通过下面的详细描述，本专利技术的其它方面和优点将是显而易见的。专利技术详述本专利技术提供了预先冻干制剂，所述制剂提供本专利技术的在储存条件下具有改进的效力保持力和稳定性的冷冻干燥的CCI-779。更为特别地是，使用本专利技术的预先冻干制剂，发现冷冻干燥的CCI-779在40℃储存一个月后和在室温储存六个月后能够保持大于95％的初始效力。本专利技术还提供了适于肠胃外递送或者通过其它递送途径的重新配制的CCI-779制剂。U.S.专利5,362,718描述了CCI-779的制备，在此引用作为参考。US专利6,277,983描述了CCI-779的区域选择性制备，在此引用作为参考。通过将CCI-779溶解于适宜的有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，形成本专利技术CCI-779的预先冻干溶液。适宜地，溶剂具有充分挥发性，以便在商业冷冻干燥器中使用的标准温度和压力下是可以除去的。另外，CCI-779在有机溶剂或溶剂-水混合物中的溶解度足够高，以便能够制备足够浓的使药物得以实际应用的材料。通常，预先冻干的溶液中的CCI-779的浓度为0.1-250mg/mL，以提供适于制备CCI-779的1-500mg剂量的CCI-779冻干形式。有效溶剂的实例包括二甲亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇和只含有上述溶剂或者含有上述溶剂与水的混合物。这些溶剂中，叔丁醇是优选的。预计乙醇也是特别合乎要求的，因为与叔丁醇类似，其具有低的相对毒性级，能够与水混合并且于低温在真空下可以被除去。这些溶剂或含有这些溶剂的混合物以约30％至约40％、至约50％、至约60％、至约70％、至约80％、至约90％、至约95％、至约100％v/v的量存在，虽然可以选择较低量的单一溶剂来构成混合物以提供混合物，从而提供在提供的范围内的溶剂总量。水可以以溶剂混合物的约0％-约70％v/v的量存在。然而，优选地，溶剂混合物含有小于40％v/v(即0％w/v-40％v/v的水)，优选小于30％v/v的水(即0％v/v-30％v/v的水)，所述v/v％是基于总溶液计的。合乎要求地是，当大量的水(例如40％v/v或更高)存在于预先冻干的溶液的溶剂混合物中时，将pH调节至4-6是有利的，因为这是CCI-779的最大稳定性的范围。在一个实施方案中，将pH调节至约5.5的pH。在某些实施方案中，预先冻干溶液还可以包含填充剂或抗氧化剂。这些组分可以由本领域技术人员根据选择的溶剂或溶剂混合物容易地加以选择。特别是，典型的水溶性填充剂例如糖或多元醇的溶解度由于有机溶剂的存在而降低。在这些实施方案中，使用有机溶剂与水的混合物，并用有效浓度的添加物质调节组成以平衡药物的足够浓度。适宜的填充剂包括甘露糖醇和蔗糖。另外，任选的材料包括聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、淀粉、乳糖、海藻糖或羟乙基淀粉和甘油。可以使用上述填充剂的组合。可以将填充剂以0.5-10％w/v的范围使用于预先冻干的溶液中。任选地，本专利技术预先冻干的溶液含有抗氧化剂组分，其浓度范围为0.001％-1％w/v或0.01％-0.5％w/v，虽然可以期望更低或更高的浓度。适宜的抗氧化剂和最佳浓度的实例包括BHT(0.005-0.02％w/v)、BHA(0.005-0.02％w/v)、α-生育酚(0.05-0.075％w/v)、抗坏血酸(0.02-0.5％w/v)、异抗坏血酸(0.1-1.0％w/v)、二硫苏糖醇(0.01-0.1％w/v)、二硫赤藓糖醇(0.01-0.1％w/v)、谷胱甘肽(0.01-0.1％w/v)、棕榈酸抗坏血酸酯(0.01-0.02％w/v)、一硫代甘油(0.1-0.5％w/v)、没食子酸丙酯(0.05-0.1％w/v)、亚硫酸氢钠(0.05-1.0％w/v)、偏亚硫酸氢钠(0.025-0.1％w/v)。在某些实施方案中，本专利技术制剂的抗氧化剂组分还显示螯合活性。这样的螯合剂的实例包括例如柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、己二酸。抑制金属催化的反应但不必须起螯合剂作用的其它酸化剂包括乙酸和抗坏血酸(0.001-0.01％w/v)(其在本专利技术制剂中起典型的抗氧化剂作用并抑制金属的催化作用)。其它螯合剂包括能够结合溶液中的金属离子的材料，例如能够提高CCI-779溶解度的乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(0.002-0.1％w/v)、甘氨酸、谷氨酸或其它氨基酸(0.002-0.1％w/v)。在某些实施方案中，将具有螯合活性的组分作为单独的“抗氧化剂组分”包含于本专利技术制剂中。通常，这样的金属结合组分，当作为螯合剂时，是以本文提供的抗氧化剂组分的浓度范围的下限使用的。在一个实例中，当以小于0.01％w/v的浓度使用时，柠檬酸提高CCI-779的稳定性。高浓度产生低稳定的溶液，并由此导致产物不合乎以液体形式进行长期储存的要求。另外，可以将这样的螯合剂与作为本专利技术抗氧化剂组分的部分的其它抗氧化剂联合使用。例如，可接受的制剂可含有柠檬酸和d，l-α-生育酚。选择的抗氧化剂的最佳浓度可以由本领域技术人员根据本文提供的信息容易地加以确定。在预先冻干溶液中，将所有百分比表示为％w/v。合乎需要地，预先冻干的溶液具有4-6的pH，而本专利技术者们发现所述pH范围能够改善CCI-779的稳定性。根据预先冻干溶液的组分，可以使用任何适宜的无机本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备冷冻干燥的ＣＣＩ－７７９的溶液，所述溶液包含０．１ｍｇ／ｍＬ－２５０ｍｇ／ｍＬＣＣＩ－７７９和至少３０％ｖ／ｖ的选自下列的溶剂：二甲亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇和它们的混合物，所述混合物任选还含有水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-25 60/490,2931.用于制备冷冻干燥的CCI-779的溶液，所述溶液包含0.1mg/mL-250mg/mL CCI-779和至少30％v/v的选自下列的溶剂二甲亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇和它们的混合物，所述混合物任选还含有水。2.权利要求1的溶液，其中所述溶液包含40％v/v的水并且具有4-6的pH。3.权利要求1的溶液，其中所述溶液包含40％-70％v/v的溶剂。4.权利要求1的溶液，其中所述溶剂包含叔丁醇。5.权利要求1的溶液，其中所述溶剂是乙醇。6.权利要求4的溶液，其中所述溶剂包含40-60v/v％的在水中的叔丁醇。7.权利要求1的含有水的溶液，其中pH为约5.5。8.权利要求1-7任一项的溶液，所述溶液包含10mg/mL-100mg/mL CCI-779。9.权利要求1-8任一项的溶液，其中所述溶液还包含2-5％w/v的填充剂。10.权利要求9的溶液，其中所述填充剂是甘露糖醇。11.权利要求1-10任一项的溶液，其中所述溶液还包含抗氧化剂。12.制备CCI-779冻干制剂的方法，所述方法包括冷冻干燥权利要求1-11任一项的溶液的步骤。13.制备CCI-779冻干制剂的方法，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：JT鲁比诺，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]