哌啶和哌嗪衍生物制造技术

通式(I)化合物， 如右， 其中R1、m、X、n、Y及R3具有在说明书中所给出的任何含义，对σ受体具有 亲和力并且可用于治疗中枢神经系统病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于新颖1，4-哌啶和哌嗪衍生物、关于制备所述新颖衍生物的方法、关于用于所述方法的新颖中间体、关于包含所述衍生物的医药组合物，以及关于所述衍生物在治疗中枢神经系统病症中的用途。
技术介绍
已在科学文献中揭示某些中枢神经系统病症可利用σ受体功能调节剂来治疗。已知对σ配体具有亲和力的化合物包括一些哌啶及哌嗪衍生物。 WO 91/09594揭示对σ受体具有亲和力的化合物，其中一些是哌啶或哌嗪衍生物，并揭示所述化合物可用于治疗精神分裂症及其他精神病。 美国专利第5,736,546号揭示一些具有一个未经取代的苯基及另一个经两个烷氧基取代的苯基的1，4-(二苯基烷基)哌嗪。所揭示化合物之一为1--4-(3-苯基丙基)哌嗪。在科学文献中其也称为SA 4503。据说，美国专利第5,736,546号的化合物可用于治疗痴呆症、抑郁症、精神分裂症、焦虑性神经症、伴随异常免疫应答的疾病、内分泌异常及消化性溃疡。 WO 2004/110387揭示σ配体(尤其SA 4503)也可用于治疗患者以在诸如缺血性中风、外伤性脑损伤或脊髓损伤等神经退化性疾病发作后促进神经再生。 美国专利第5,389,630号揭示一些具有脑保护作用的二胺化合物。实例50化合物是哌嗪衍生物，但是绝大多数所例示化合物是高哌嗪衍生物。并没有论述所述化合物的作用机理。 现已发现某些新颖1，4-哌啶及哌嗪衍生物对σ受体(尤其σ-1受体)具有高亲和力。
技术实现思路
根据一方面，本专利技术提供通式(I)化合物 其中- R1代表苯基，其未经取代或经一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代(1-2C)亚烷基二氧基、卤素原子、羟基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、及卤代(1-4C)烷氧基； m为2、3、4或5； X为CH或N； n为0、1、2、3、4或5，其限制条件为当X是N时，n为2、3、4或5； Y为O、NR2或S； R2为氢、(1-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基，或如对R3所定义；且 R3代表茚满-1-基、茚满-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基或1，2，3，4-四氢萘-2-基，每一者可在非芳香碳原子上具有羟基取代基；(3-6C)环烷基；或苯基，其未经取代或经一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代(1-2C)亚烷基二氧基、卤素原子、羟基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、氰基；苯基、咪唑基、卤代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基及卤代(1-4C)烷氧基； 或其医药上可接受的盐。 已发现本专利技术化合物对σ受体(尤其σ-1受体)具有高亲和力。 除非另有说明，否则本文所用术语卤素原子包括氟、氯及溴。 术语(1-2C)亚烷基二氧基包括亚甲基二氧基及亚乙基二氧基。 (1-4C)烷基的实例为甲基。其他实例为乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基及叔丁基。 本文所用术语卤代(1-4C)烷基包括全氟(1-4C)烷基，例如三氟甲基。 (1-4C)烷氧基的实例为甲氧基。其他实例为乙氧基、丙氧基及2-丙氧基。 本文所用术语卤代(1-4C)烷氧基包括全氟(1-4C)烷氧基，例如三氟甲氧基。 (3-6C)环烷基的实例为环戊基及环己基。 提及式(I)，R1特定涵义的实例为苯基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氟-3，4-二甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基及3-三氟甲氧基苯基。 R1涵义的特定实例为苯基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基及2-三氟甲氧基苯基。 尤其提及其中R1代表以下的式(I)化合物3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、或3，4，5-三甲氧基苯基。 m值的实例为2及3。m特定值的实例为2。 n特定值的实例为2及3。n特定值的实例为2。 R2特定涵义的实例为氢。 Y特定涵义的实例为O及NH。 R3特定涵义的实例为苯基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-(1-咪唑基)苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、及4-三氟甲氧基苯基。 R3的特定实例为苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-氰基苯基、3，4，5-三甲氧基、及2-三氟甲基苯基。 尤其提及其中R3代表4-氟苯基的式(I)化合物。 应了解，一些式(I)化合物含有不对称中心。因此，这些化合物可以立体异构体形式存在及被分离。本专利技术提供呈任何立体异构体形式的式(I)化合物。 而且应了解，所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐可以溶剂合物的形式被分离，并且因此任何所述溶剂合物皆包括于本专利技术范围内。 而且已发现与σ-2受体相比一些式(I)化合物对σ-1受体具有较好选择性。这尤其令人期望，因为已显示σ-2受体在大鼠σ受体调介的颈张力障碍中起重要作用(松本(Matsumoto RR)等人，药理学、生物化学及行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)36，151-155，1996)。例如，微注射DTG(1，3-二-2-甲苯基-胍，σ-1及σ-2受体激动剂)诱导大鼠颈张力障碍，而注射SA-4503(选择性σ1激动剂)无影响(中泽(NakazawaM)等人，药理学、生物化学及行为，62，123-126，1999)。此外，σ-2受体与细胞增殖调节有关。细胞毒性效应与σ-2受体配体相关(维尔纳(Vilner)及鲍恩(Bowen)，欧洲药理学及分子药理学部分期刊(Eur.J.Pharmacol Mol Pharmacol Sect)244，199-201，1993)。σ-2选择性药物可通过可能涉及细胞凋亡及细胞内钙释放的机理抑制肿瘤细胞增殖(艾达尔(Aydar E)等人，癌症研究(Cancer Research)64，5029-5035，2004)。因此这些化合物尤其佳。 因此，根据另一方面，本专利技术提供选自以下的化合物 1-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌啶； 1-(4-(三氟甲基)苯乙基)-4-(2-苯氧基乙基)哌啶； 4-(2-(2-氟苯氧基)乙基)-1-(3，4-二甲氧基苯乙基)哌啶； 1-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪； 1-(3-甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：康妮·L·孙，
申请(专利权)人：株式会社爱慕知科学，
类型：发明
国别省市：