一种口服剂型，如双层片剂，包括第一组合物的第一层和第二组合物的第二层，每一组合物均包括５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮或其药学可接受的盐或溶剂合物（“该药物”）和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，使给药时以不同的释放速率释放药物；制备该剂型的方法；和该剂型在医学中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含罗格列酮的口服剂型的制作方法包含罗格列酮的口服剂型本专利技术涉及包含5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑 烷-2，4-二酮(以下称为化合物A)或其药学可接受的盐或溶剂合物的口服剂 型，制备这种剂型的方法以及这种剂型在医学中的用途。使用包衣控制活性剂的释放速率已受到相当大的关注，并且为此已开 发了许多不同的装置。例如，国际专利申请^^开WO 01/05430描述了药物 递送装置(drug delivery device),该装置能够递送呈现pH依赖性溶解性的药 物物质，具体为，在低pH水平(低于pH2)比在接近中性pH水平(高于约pH 5)更易溶的化合物。该递送装置特征在于存在一种在^f吏用环境的流体中不渗 透的和不溶解的包衣。国际专利申请公开WO 95/30422描述了 一系列阿奇霉素(azithromycin) 的控释剂型。具体地，描述了这样的一系列剂型，其通过使用pH依赖性包 衣，减少了上胃肠道(例如胃)与高浓度阿奇霉素的接触。该剂型的特征不在 于经由其可释放药物的开口 。美国专利6,099,859描述了递送抗高血糖药的控释片剂，该片剂包括含 渗透活性药物(osmotically active drug)的芯和半透膜，该半透膜允许水和生 物流体渗透通过，但不允许药物物质渗透通过。所述半透膜含有至少一个 释放抗高血糖药的通道。美国专利5，543,155描述了扩散-渗透控制药物释^L的药物组合物，该组 合物包括含羟丙基曱基纤维素的一层或两层片剂芯(tablet core)，所述的芯具有包括曱基丙烯酸铵共聚物的薄膜包衣。美国专利5,004,614中讨论了利用包衣控制活性剂释放速率的其它装 置。该专利描述了具有对环境流体基本上不渗透的外层包衣的片剂芯。所 述的外层包衣可从在环境流体中不溶或可溶性材料制备。当使用可溶性材 料时，该包衣足够厚，使得在经历活性剂控制释放的所需持续时间之前， 所述芯不暴露于环境流体中。通过该不渗透的外层包衣，形成一个或多个 开口，以给环境流体提供到达芯的进入通道。因此，当摄入包衣片剂时， 胃肠液能进入所述开口，并与芯^接触或渗透至芯内，从而释力文活性剂。结果是所述的活性剂仅以控制的方式释放出开口 。优选的几何形状是在包衣 片剂的顶面上和底面上存在圆形孔。所述开口的面积是包衣片剂表面积的约10至60%。已发现，药物释放速率与开口直径以及基质芯和活性剂的溶 解性直接相关，这有可能使各种药物释放分布(drug release profile)为零级或 一级释放。US 5,004,614的基本上不渗透的包衣不适于所有活性剂的控制释放，尤 其是药学活性的弱碱或其药学可接受的盐和溶剂合物。这些活性剂呈现出 显著的pH依赖性溶解性，即在胃中区域的条件下(pH2左右)比小肠通常中 性的条件下(pH7左右)更易溶。国际专利申请公开WO 03/068195公开了包括可侵蚀芯(erodable core) 的口服剂型，该芯含药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物，如 化合物A,所述芯具有包衣，包衣上具有一个或多个通向该芯的开口 ，且 所述包衣在预定pH条件下可侵蚀。基于对包衣来说，以pH依赖性方式可 侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当希望活性化合物的释放在超过一 种pH环境中发生时，这对药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物 (如化合物A)的给药，提供了有益的方法。欧洲专利申请公开0 306 228 Al涉及某些被公开具有抗高血糖和降血 脂活性的p塞唑烷二酮衍生物。EP 0 306 228 Al中公开的一种具体的噻唑烷 二酮是化合物A。国际专利申请公开WO 94/05659公开了化合物A的某些 盐，包括其实施例1的马来酸盐。化合物A或其药学可接受的盐或其药学 可接受的溶剂合物可使用已知方法制备，例如EP 0 306 228和WO 94/05659 中公开的方法。在此引入EP 0 306 228和WO 94/05659的乂>开作为参考。化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体 地，化合物A或其盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病糖尿病、 与糖尿病有关的病症及其某些并发症，阿尔海默氏病(Alzheimer' sDisease)， 轻度认知缺损(mild cognitive impairment), 牛皮裤(psoriasis)， 哮喘(asthma), 动脉粥样硬化(atherosderosis),代谢综合征(metabolic syndrome),葡萄糖耐 量降4氐和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)。国际专利申请公开WO 00/28990描述了包括胰岛素敏化剂的多种调释 (modified release)药物组合物，该组合物含化合物A和其药学可接受的盐或 ;容剂合物。国际专利申请公开WO 00/28990描述了使用某些药物组合物治疗II型 糖尿病和与糖尿病相关的病症的方法，所述药物组合物包括调释组合物， 该调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的临界血浆浓 度(Threshold Plasma Concentration)。国际专利申请PCT/EP2004/008843 (WO 05/013935)描述了含第一组合 物和第二组合物的口服剂型，每一组合物均包括药学可接受的弱碱，尤其 是化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(该药物)和用于该药物的药 学可接受的载体，其中，配制(arrange)第一组合物和第二组合物，使^^药时 以不同的释放速率释放药物，所述药物从该剂型释放出来的释放速率基本 上不受pH的影响。化合物A是药学可接受的弱碱。已发现，化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物，具体为马来酸盐， 呈现显著的pH依赖性溶解性，即在胃的酸性条件下(约pH 2)比在肠下部 (lower intestine)接近中性的条件下(约pH 7)更易溶。本专利技术的目的是提供包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的 口月良剂型，所述剂型在延长的时限内对例如血糖控制(glycaemic control)提供 最大化的有利作用。该剂型被认为适于每日给药一次。该剂型还适用于空 腹和进食状态下给药，基本上没有临床相关食物效应(clinically relevant food effect)。本专利技术基于以下的发现本专利技术的一个或多个目的可通过双层口服剂 型实现，其中，调节这些层，使给药时以不同的释放速率释放药物，还基于另一发现实现上述目的的同时，可避免使用释放-控制包衣。因此，本专利技术提供包括第 一组合物的第 一层和第二组合物的第二层的口服剂型，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(该 药物，，)和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组 合物，使在给药时以不同的释放速率释放药物。合适地，该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。 合适地，该药物从第一组合物释放出来的释放速率基本上大于该药物 从第二组合物释放出来的释放速率。可以设想，第一组合物是速释 (immediate release)组合物。还可设想，第二组合物是调释(modified releas本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服剂型，包括第一组合物的第一层和第二组合物的第二层，每一组合物均包括化合物Ａ或其药学可接受的盐或溶剂合物（“该药物”）和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，使给药时第一组合物和第二组合物以不同的释放速率释放药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-2-7 0502475.71.一种口服剂型，包括第一组合物的第一层和第二组合物的第二层，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(“该药物”)和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，使给药时第一组合物和第二组合物以不同的释放速率释放药物。2. 权利要求l的口服剂型，其中，该药物从第一组合物释放出的释放 速率基本上大于该药物从第二组合物释放出的释放速率。3. 权利要求1或权利要求2的口服剂型，其中，第一组合物是速释组 合物。4. 前述任一项权利要求的口服剂型，其中，第二组合物是调释组合物。5. 权利要求l的口服剂型，其中，配制第一组合物，以便使用时其在 胃中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。6. 权利要求l的口服剂型，其中，配制第二组合物，以便使用时其在 小肠中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。7. 权利要求l的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接 受的盐或溶剂合物，以维持药物的平均最大血浆水平浓度(Cm^，)值在使用 期间基本上不受食物的影响。8. 权利要求l的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接 受的盐或溶剂合物，以维持稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平 均面积(AUC)在使用期间基本上不受食物的影响。9. 权利要求l的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接 受的盐或溶剂合物，以维持给药时观察到的C皿值和AUC在使用期间基本 上不受食物的影响。10. 权利要求1至9...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔安妮希菲尔德，文森佐雷，
申请(专利权)人：SB药物波多黎各公司，
类型：发明
国别省市：PR[]
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