高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法技术

一种高效口服水飞蓟宾（ＳＬＢ）缓释制剂，它主要由以下质量组分组成：水飞蓟宾１份；聚维酮－Ｋ３０　　１．５－２．５份；羟丙甲纤维素４０００ｃＰａ.ｓ０．２３－０．５８份；低取代羟丙基纤维素０．４６－１．３８份。本发明专利技术将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物水飞蓟宾缓释制剂，其显著优点是提高了水飞蓟宾的溶解度，实现了缓释制剂口服后先快速起效，再平稳缓慢释药。缓释片在模拟体内的介质中释放速率恒定，体外释药符合零级动力学方程，１２ｈ累积释药量达８０％以上，体现缓释行为。本发明专利技术公开了其制法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种难溶性药物高效口服缓释制剂的制备方法，特别是一种高效口服水 飞蓟宾缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
-缓/控释制剂(sustained/controlled release preparations)具有降低血浓峰谷现象，减少 用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂 通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶 性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药 物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓 度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的 物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。难溶性药物的增溶技术主要包括固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶等。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为骨架型制剂、渗透泵型 制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术(solid dispersion, SD)是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制 备缓/控释制剂的显著优点在于既可直接制备，又可以先制成速释型SD,再以速释型 SD为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂(参见胡道得，裴元英，毛丹卓.固体 分散技术在缓控释制剂中的应用.中国医药工业杂志，2002， 33 (5) : 252;侯鹏，潘 卫三，吴学明.固体分散技术在药剂学中的研究进展.中国新药杂志，2003, 12 (4): 245; Zhen-ping Wei, Shi-rui Mao， Dian-zhou Bi， et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4): 254;〕。凝胶骨架型缓释技术的显著优点在于制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易 得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产。水飞蓟宾(Silybin, SLB)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianus)果实中提 取分离得到的黄酮类化合物，因其具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病 都有不同程度的治疗作用，现己成理想的肝损伤修复药物，临床上广泛用于治疗急慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化等肝病[参见Flora K, Hahn M, Rahn H, eta丄Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. / feroetaro厶1998,93(13) :139.]。由于SLB难溶于水，现有普通片剂、胶囊制剂的 缺点在于口服生物利用度低，体内消除速度快，有效血药浓度维持时间短，患者日服用 次数较多。若将其制成高效口服缓释制剂，可在较长时间内维持有效血药浓度，减少用 药次数，提高生物利用度。中国专利申请(申请号200310105255.6)公开了一种水 飞蓟宾长效制剂及其制备方法，该专利技术所述的药物实际仅限于水溶性的水飞蓟宾葡甲 胺盐，并非水难溶性的水飞蓟宾；所述的制备方法实际仅适用于水溶性药物缓释制剂的 制备；该专利技术未提供有关体内测定结果，以证明用药次数减少、生物利用度显著提高等有益效果。
技术实现思路
本专利技术选用水溶性载体材料聚维酮(PVP),采用溶剂法制备水飞蓟宾(SLB)速释固体分散体，利用固体分散技术改善难溶性药物SLB的溶解度；再以SLB速释固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素(HPMC),采用湿法制粒制备水凝胶骨架型缓释制剂；为了防止因载体材料PVP吸湿影响缓释制剂稳定性，采用包衣技术将缓释制剂制成包衣片，提高制剂的稳定性。本专利技术基于先速释后缓释的双释药机理，提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的高效口服水飞蓟宾缓释制剂。 本专利技术的技术方案如下一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，它主要由以下质量组分组成水飞蓟宾 l份； 聚维酮-K30 1.5-2.5份；羟丙甲纤维素4000cPa's0.23-0.58份； 低取代羟丙基纤维素0.46-1.38份。上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其质量组分组成中，为了增加水飞蓟宾的溶解度和 体内吸收，可以加入磷脂0.4-0.6份。上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其质量组分组成中，可以加入IV丙烯酸树脂0.2-0.4 份，其目的是使SLB在酸性条件下的溶出速度加快。上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，为了防止口服水飞蓟宾缓释制剂的吸湿和增加稳定 性，可以将口服水飞蓟宾缓释剂制成包衣片。一种制备上述高效口服水飞蓟宾缓释制剂的方法，它基本上由下列步骤组成步骤1.准确称取水飞蓟宾、聚维酮-K30、磷脂、IV丙烯酸树脂，用适量无水乙醇 溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸发至近干， 于70'C水浴完全挥去溶剂，置一20。C冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉碎，过80 目筛，得固体分散体，备用。步骤2.取步骤l.所得固体分散体与羟丙甲纤维素4000cPa*s、低取代羟丙基纤维 素混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60'C烘30分钟 后取出，过16目筛整粒，压片，得缓释片裸片。步骤3.取一定量的IV丙烯酸树脂置烧杯中，加入无水乙醇，使其溶解，加入 HPMC50mPa.s，使其分散于乙醇中；另取一定量的PEG6000置烧杯中，加入水，使其 溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液，取步骤2制得的缓释片裸片置于包衣 锅中，加热至40-50'C后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表 面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。本专利技术制备过程的流程示意图见图1。本专利技术的高效口服水飞蓟宾缓释制剂，处方中水溶性载体材料可选用PVP、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆F-68等，经筛选，优选PVP-K30;为了增加SLB的溶解度和体内吸收，固体分散体中加入了磷脂；为了控制药物的释放速度，固体分散体中加入了IV号丙烯酸树脂，使SLB在酸性条件下的溶出速度加快；缓释骨架材料可选用羟丙甲纤维素(HPMC)、海藻酸钠，卡波姆，丙烯酸树脂等，经筛选，优选HPMC4000cPa，s:为了控制药物的释放速率，除选用缓释骨架材料减缓释药外，还加入了低取代羟丙基纤维素(L-HPC);包衣材扭优选低粘度普通型的HPMC50mPa's和胃溶性IV号丙烯酸树脂；粘合剂优选70%的糖浆。 本专利技术的有益效果是1.本专利技术将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的 双释药原理，制备难溶性药物水飞蓟宾缓释制剂，其显著优点是提高了水飞蓟宾的 溶解度，实现了缓释制剂口服后先快速起效，再平稳缓慢释药。实验结果如下选用水、 人工胃液、人工肠液、PH6.8的0.1% SLS四种介质对SLB原料及含药固体分散体进行溶解度试验，结果显示与SLB原料相比，含药固体分散体在上述四种介质中溶解度提高倍数依次为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效口服水飞蓟宾（ＳＬＢ）缓释制剂，其特征是它主要由以下质量组分组成：水飞蓟宾１份；聚维酮－Ｋ３０１．５－２．５份；羟丙甲纤维素４０００ｃＰａ.ｓ０．２３－０．５８份；低取代羟丙基纤维素０．４６－１．３８份。

【技术特征摘要】
1.一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，其特征是它主要由以下质量组分组成水飞蓟宾 1份；聚维酮-K301.5-2.5份；羟丙甲纤维素4000cPa·s 0.23-0.58份；低取代羟丙基纤维素0.46-1.38份。2. 根据权利要求l所述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其特征是其质量组分组成中， 加入磷脂0.4-0.6份。3. 根据权利要求1所上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其特征是其质量组分组成中, 加入IV丙烯酸树脂0.2-0.4份。4. 根据权利要求l所述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其特征是口服水飞蓟宾缓释剂 是包衣片。5. —种制备权利要求1所述的高效口服水飞蓟宾缓释制剂的方法，它基本上由下 列步骤组成步骤1.准确称取水飞蓟宾、聚维酮-K30、磷脂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐希明，余江南，沈松，朱源，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]