本发明专利技术公开了一种奈替米星脂质体及其制备工艺，由下述重量配比的原料制成，奈替米星１份，胆固醇２份至７份，卵磷脂４份至１８份。制备工艺有注入－超声法和复乳－超声法，制备步骤为：将配比量的奈替米星药物溶于适量的ｐＨ为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相；有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，水浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径为１００－２００ｎｍ的奈替米星脂质体。因此可显著降低奈替米星药物的肾毒性。本发明专利技术工艺操作简便，能得到粒径较小、稳定性较好的脂质体。而且显著降低了脂质体的粒径及提高了均匀度，而且包封率达到５０％以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种奈替米星脂质体及其制备工艺。
技术介绍
氨基糖苷类抗生素的发展已经历了半个多世纪，至今经各种途径得到的新化合物更是多 达300余种，其中有临床价值的70多种，已经临床应用的有50多种，还有-些品种应用于农业 生产。随着一些氨基糖苷类抗生素的长期、广泛使用,针对细菌耐药性的问题和该类抗生素 存在的不同程度的耳、肾毒性的问题而展开的各种研究已取得-定的成绩。近年来一些高效、低毒抗耐药菌的氨基糖苷类抗生素新品种陆续面世。奈替米星 (Netimicin)是由小单孢菌所生成的一种半合成的氨基糖苷类广谱抗生素。其作用机理是 通过抑制敏感微生物的正常蛋白合成而起作用。具有抗菌谱广,抗菌作用强,对多种耐药菌 有较好的抗菌作用，临床应用广泛。为白色结晶性粉末，易溶于水，水溶液较稳定.抗菌谱与 庆大霉素相似。主要用于耐药G—杆菌，金葡菌和绿脓杆菌引起的败血症及呼吸道，消化 道，泌尿生殖系统，皮肤软组织，骨和关节，腹腔，创面等部位的感染。对G—杆菌产生感 染而肾功能减退或免疫缺陷患者的继发感染，尤为适合。奈替米星的上市剂型为肌注或静滴的针剂。奈替米星的药动学特点如下肌注后迅速 吸收，血药峰浓度在30-60分内出现.按2mg/kg注药，血药峰浓度可达7ug/ml。按规定剂量给 药，8小时后血药浓度小于3ug/tnl。半衰期为2-2.5小时，不随用药途径变化，但剂量加大 时半衰期可延长。奈替米星的分布容积大约为体重的20%，广泛分布于各重要脏器和各体液 中，但在脑脊液和胆汁中浓度较低，本品可进入腹水和水肿液中，因此，此类患者的血药 浓度常低于其他患者，发热者的血药浓度也常低于不发热者，但退烧后的血药浓度略有升 高。在同样剂量情况下，氨基糖苷类在孕妇中的血清浓度可能低于那些没有怀孕的妇女。 怀孕和贫血的状况可能会使半衰期比通常情况下要短。当有肾功能明显损害的病人，尿中 氨基糖苷类的浓度下降，同时，氨基糖苷类向有缺损的肾实质渗透性也发生下降。这在治 疗尿路感染的病人时应当加以注意。血浆结合率较低。药物以原形随尿排除，24小时排出 给药量的70%以上.总体积消除率为80mg/min，肾清除率为60ml/min。虽然奈替米星的肾毒性和耳毒性是氨基糖苷类抗生素中最低的，但是近几年关于其副作用的报道增多，其肾毒性和耳毒性等不良反应仍不容忽视。此外，奈替米星的生物半衰期仅 为2-2.5小时，将奈替米星制成脂质体可以一定程度解决耳肾毒性，并适当延长奈替米星的 体内作用时间，且此项研究尚未见文献报道，不涉及知识产权的问题。用脂质体作为水溶性抗生素的载体，利用其与生物膜亲合的特性，将药物包封成脂质体，改善其对细胞膜的通透性，提高体内药物浓度，因而可减少用药剂量也相应降低了毒性;同时因药物包封在脂质体内，有可能使些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝 化，增加稳定性。同时药物被包封于脂质体中后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄 取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心脏、肾脏中的积 累量比游离药物低得多。因此可显著降低药物的肾毒性。国内外已进行研究和开发的相关 品种有庆大霉素脂质体、阿米卡星脂质体和链霉素脂质体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种能减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质 体内，能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性的奈替米 星脂质体以及制备方法。本专利技术所采用的技术方案是所述的奈替米星脂质体，由下述重量配比的原料制成，奈替米星l份，胆固醇2份至7份,卵磷脂4份至18份。制备工艺有两种1. 注入-超声法所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤将配比量的奈替米星药物溶于适量的pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的 乙醚中为有机相；取水相置于水浴锅中加热到50-6(TC，将上述有机相匀速滴加到水相中， 滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min，滴加完后经50-6(TC水浴超声，形成 均匀乳状液，即得粒径为100-200咖的奈替米星脂质体。具体例子为将奈替米星药物0.04g溶于5mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇O. lg 和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取配好的水相置于水浴锅中加热到50-6(TC，将10ml有机相匀速滴加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2m1/8-lOmin，滴加完后经水浴超声，形成均匀乳状液，即得脂质体。上述的水浴超声频率一般为400 Hz以下，最优250—300 Hz。超声过长，破坏脂质体， 过短达不到粒径。水浴超声面积大，水浴超声7-10分钟。2. 复乳-超声法所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤将配比量的奈替米星药物溶于适 量PH为中性的磷酸盐缓冲溶液为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶解在适量的乙醚中为有机相，取上述水相的1/ (5-7)的量与上述有机相混合，水浴超声使其混合均匀， 形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转减压蒸发抽千均匀液的有机溶剂，在温度为50-6(TC的水浴中搅拌下，滴加剩余的水相，短时水浴超声或涡旋振荡使其混合均匀，形成均 匀乳状液，冷却搅拌，水浴探头超声，即得粒径为100-200mn的奈替米星脂质体。具体例子为将奈替米星药物0.04g溶于2mlpH7.0磷酸盐缓冲溶液为水相，胆固醇O. lg 和蛋黄卵磷脂0.4g溶解在10ml乙醚中为有机相，取0.28ml水相与上述10ml有机相混合，短 时水浴超声，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转蒸发抽干有机相的有机溶剂，之 后继续于温度为50-6(TC水浴搅拌条件下，滴加剩余的水相缓冲液，短时水浴超声或涡旋振 荡形成均匀乳状液，冷却搅拌，探头超声，即得平均粒径160nm的奈替米星脂质体。上述的水浴超声或探头超声的超声频率一般为400 Hz以下，最优250—300 Hz。冷却搅 拌主要是为了避免因超声产热造成药物破坏。超声过长，破坏脂质体，过短达不到粒径。 所述的水浴超声面积大，探头超声面积小。水浴超声一般7-IO分钟，短时水浴超声2-5分 钟。本专利技术具有如下优点用脂质体作为水溶性抗生素的载体，利用其与生物膜亲合的特性, 将药物包封成脂质体,改善其对细胞膜的通透性,提高体内药物浓度，因而减少用药剂量也相应降低了毒性；同时因药物包封在脂质体内，能使一些由细菌所产生的钝化酶不能渗入而使抗生素免受钝化，增加稳定性。同时药物被包封于脂质体中后，主要被网状内皮系统的吞 噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心脏、 肾脏中的积累量比游离药物低得多。因此可显著降低本专利技术的奈替米星药物的肾毒性。本 专利技术工艺，由于采用将注入法制备好的脂质体联用超声法，或将复乳法联用超声法制备脂 质体，工艺操作简便，能得到粒径较小、稳定性较好的脂质体。而且显著降低了脂质体的粒径及提高了均匀度,而且包封率达到50%以上。经试验证明本专利技术的奈替米星脂质体的生物半衰期为3-4. 5小时，比原来的单纯奈替米 星生物半衰期显著提高，而且本专利技术的奈替米星制成脂质体后经试验证明可以明显缓解了 耳肾毒性，而且药用疗效与奈替米星没有区别。这是由于用脂质体作为水溶性抗生本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奈替米星脂质体，由下述重量配比的原料制成，奈替米星１份，胆固醇２份至７份，卵磷脂４份至１８份。
【技术特征摘要】
1、一种奈替米星脂质体，由下述重量配比的原料制成，奈替米星1份，胆固醇2份至7份，卵磷脂4份至18份。2、 权利要求l所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤将配比量的奈替米 星药物溶于适量的pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂 溶解在适量的乙醚中为有机相；取水相置于水浴锅中加热到50-6(TC，将上述有机相匀速滴 加到水相中，滴加的同时进行搅拌，控制滴加速度为2ml/8-10min,滴加完后经50-60。C水 浴超声，形成均匀乳状液，即得粒径为100-200nm的奈替米星脂质体。3、 权利要求l所述的奈替米星脂质体的制备工艺，包括如下步骤将配比量的奈替米 星药物溶于适量pH为中性的磷酸盐缓冲溶液中为水相，将配比量的胆固醇和蛋黄卵磷脂溶 解在适量的乙醚中为有机相，取上述水相的1/ (5-7)的量与上述有机相混合，短时水浴超 声使其混合均匀，形成大量有机相、少量水相的均匀液，旋转减压蒸发抽千均匀液的有机 溶剂，在温度为50-6(TC的水浴中搅拌下，滴加剩余的水相，短时水浴超声或涡旋振荡使其 混合均匀，形成均匀乳状液，冷却搅拌，水浴探头超声，即得粒径为100-200...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢开智，
申请(专利权)人：谢开智，
类型：发明
国别省市：35[中国|福建]
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