阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿克他利的环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法。其组分包括：阿克他利、环糊精及其衍生物，质量比为：１∶４０－２∶１。制备方法可采用溶剂法、超声法或研磨法。用环糊精及其衍生物作为包合材料制得的包合物，可以提高阿克他利的溶解度，增加其稳定性，进而提高其生物利用度。所得包合物可用于制备片剂、胶囊剂、缓释剂、注射剂等各种制剂。本工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿克他利的包合技术，具体涉及一种阿克他利环糊糖及环糊精衍生物 的包合物及其制备方法。技术背景类风湿性关节炎(rheumatoid arthritic RA)是一种傻性炎症疾病，主要累及各运动关节， 并常侵犯许多其它器官，是一种常见的风湿性疾病，对人体的危害较大。临床主要以非甾 体类消炎药、肾上腺皮质激素等药物进行治疗，但目前尚没有疗效确切的药物，因此研制 疗效好副作用小的抗类风湿性关节炎的药物一直是人们关注的热点。阿克他利(AttainActa)化学名为对乙酰氨基苯乙酸，它是由日本三菱化学公司开发， 并于1994年在日本上市的新型抗风湿药物，能够减少关节滑腆细J8S^生THF-a 、 H4 p和 金属蛋白,，通过降低血潸中一氧化氰浓度等控制活动性风湿性关节炎，尤其对早期类风 湿性关节炎有效。对多发性硬化症等神经免疫性疾病也有潜在的疗效，而且具有-定的镇 痛、消炎作用。国外文献报道阿克他利对动物免疫性炎症模型有明显的治疗作用，抑制AA 大鼠的继发性足肿胀，可明显减轻软骨侵蚀和骨压迫。临床上用于类风湿性关节炎患者， 可明显改番症状，阻止病情发展，是一种新型的慢作用抗风湿药物。但阿克他利水溶性较 差，临床上只有口股制剂，且半衰期短，服用次数多，患者順应性差，血药浓度波动大， 从而生物利用度较低，影响了其疗效。临床使用中的主要不良反应有胃部不适，胃烧灼感, 厌食，恶心，胃痛，旗胀，便秘等消化系统反应。综上，提髙阿克他利的溶解度将能有效的促进它的吸收，达到提高生物利用度的目的。 有专利(公开号O0561983A)将阿克他利制成缓释制剂，通过改善阿克他利的溶出速度， 从而达到较少副作用，提高疗效的目的。然而通过制备阿克他利与环糊糖及其衍生物包合 物来提高阿克他利在水中的溶解度，增加药物稳定性，减少毒副作用，提离患者顺应性， 进而提高阿克他科生物利用度的方法未见报道。环糊精是由直链淀粉在由芽胞杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移,作用下生成的一系列 环状低聚糖的总体，是由612个葡萄糖单元通过a-l， 4糖苷键结合而成环形排列的筒状 结构，具有外亲水，内疏水的特性，因此是一种良好的天然包合材料。而且，环糊精 及其衍生物是一种低毒安全有效的药物增溶剂，不仅水溶性离，对热稳定，且对肾无毒， 对肌肉和粘膜无剌激，用环糊精及其衍射物包合的药物，可增加药物水洛性，提高药物稳 定性和生物利用度，减少不良反应。
技术实现思路
本专利技术针对上述存在的问題而提供一种阿克他利环糊精及环糊糖衍生物的包合物及其 制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将阿克他利包合，形成稳走的包合物，增大阿克 他利的溶解度和生物利用度。实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案本专利技术提供一种阿克他利的环糊精及环糊精衍生物的包合物，其组分包括阿克他利、 环糊精及其衍生物，质量比为1:403:1。选择环糊精或其衍生物作为包合材料，将阿免 他利制成环糊精包合物。以该包合物进一步制备的液体、半固体或面体制剂，可克服阿克 他利原料药水溶性差、生物利用度低的缺点，提高药物的疗效和安全性。听述的环糊精及其衍生物包括P-环糊精、羟丙基-e-环糊精、羟乙条e-环糊精、二 羟丙基-e-环糊精、甲基-e-环糊精、二甲基-e-环糊精、磺酸基-e-环糊糖、麦芽糖环糊精、 葡萄糖基-p -环糊糖中的一 种或者任何几种的混合物。本专利技术提供一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，制备方法可采 取溶剂法、超声法和研磨法。所述的溶剂法，具体如下将环糊精及其衍生物加入溶媒中，制成质量浓度为0 5%至饱和的环糊精及其衍生物洛液，此洛液在5-80X:温度下推拌，^ft加入阿克他利粉末或溶于有机溶媒的阿克他利溶液，继续推拌5分钟至12小时，得液体包合物，进一步干燥可得阿克他利的环糊糖固体包合物。干燥可以使用减压浓縮干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷 冻干燥或直接干燥等方法。所述的超声法，具体如下将环糊精及其衍生物加入溶媒中，制成浓度为1J免至饱和的环糊精及其衍生物洛液，此溶液在5ic-8ox:温度下拢拌，缓慢加入阿克他利粉末或溶于 有机溶媒的阿克他利溶液，置于超声波发生器中，超声振荡3-抑分钟，再干燥即得阿克他 利的环糊精固体包合物。所述的研磨法，具体如下将环糊精置于胶体磨、球磨机或研鉢中，加入适量溶媒使 其成为糊状物，再加入阿克他利，研磨0.5-12小时，干燥即得到阿克他利的环糊精固体包 合物。环糊精类的洧媒可以是水、乙醉、甲醉、丙醉、异丙醉、乙二酵、丙二醉、丙三醉、 乙二醉单甲醸、乙二醉单乙醣、二甲基甲琉胺、二甲基亚砜、丙酮，以及其中任意两种或 两种以上的混合港媒。本专利技术所制搏的阿克他利环糊精及其衍生物的包合物，可以与药学上可接受的辅料混 合均匀，过筛，常规工艺制成片剂、胶襄剂、缓释剂、注射剂等布J型。本专利技术的优点在于环糊精及其衍生物包合阿克他利后，溶解度增大；稳定性提高； 提商生物利用度降低药物剌激性与毒副作用。所制得的包合物可用于制备多种制剂，具有高效的特点o本专利技术^f制得的包合物可以用如下方法之一鉴定1、 红外光谱法(扱)对阿克他利、B-环糊精、何克他利与fl-环糊精的物理混合物及阿克他利-B^环糊精包合物进行傅立叶红外扫描，測定条件为采用溴化钾压片，扫描范围40OM00cnf1，结果见附图说明图1。 混合物的红外光谱图只是e -环糊精与阿克他利红外光谱图的简单叠加,在3331 cnf1处的尖 峰和2787-1926cm范围内所出現的阿克他利特征峰都可以在物理混合物的圉谱中找到，说 明P-环糊精与阿克他利只是简单的机械混合，并未发生作用；而包合物的图谱中阿克他利 的特征峰已经消失，表明已经包合了阿克他利,产生了屏蔽作用，证明包合物形成。2、 差示扫描量热法(DSC)将阿克他利、P-环糊糖、阿克他利与P-环糊精的物理混合物及阿克他利-P-环糊精包 合物用DSC分析仪进行差示扫描热分析，測定条件为空坩埚为参比，升温速率10lC*min， 扫描范围303(XrC,測定气氛N2，结果见图2。可见，包合物与混合物的图谱有明显差别， 混合物在98.56X:和166.85表现出P 4糊精和阿克他利各自的吸收峰，而包合物的吸热蜂 移至108.08^，阿克他利的吸热蜂消失，表明包合物已形成。3、 X-射线粉末衍射法用x-射线粉末衍射仪对阿克他利、羟丙基-e-环糊精、阿克他利与羟丙基-P-环糊糖的物理混合物及阿克他利-羟丙基-P4糖糖包合物进行分析。測定条件为，CU-Ka祀，石墨 单色器衍射单色化，管压40KV,管流200mA,扫描速度27min，结果见图3。结果表明， 物理混合物的衍射峰实为二者衍射峰的叠加，可见阿克他利和轻丙基-B-环糊糖物理混合后， 其晶型并没有改变，未构成新的晶体。而包合物则显现一种新的谱型，阿克他利在22.70, 24.6°， 26.8°, 29.6°, 34.9°, 37.3°处的衍射峰消失，且有新的衍射峰出现，说明阿克他利与 羟丙基-e-环糊精形成包合物后，晶形发生显著变化，由此判断包合物并非简单的物理混合, 而是形成了一种新的物相。通过多种包合物鉴定实验表明，阿克他利与环糊精及其衍生物已经形成了一种新的物 相，证明包合物形成。 射图皿图i是阿克他利、F环糊精、阿克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物。其特征在于，通过制备阿克他利与环糊精及其衍生物包合物来提高阿克他利在水中的溶解度、增加阿克他利的稳定性、进而提高阿克他利的生物利用度。阿克他利与环糊精及其衍生物的质量比为：１∶４０－３∶１。

【技术特征摘要】
1. 一种阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物。其特征在于，通过制备阿克他利与环糊精及其衍生物包合物来提高阿克他利在水中的溶解度、增加阿克他利的稳定性、进而提高阿克他利的生物利用度。阿克他利与环糊精及其衍生物的质量比为1∶40-3∶1。2、 根据权利要求l所述的阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物，其特征在于，所述的环糊精及其衍生物包括e-环糊精、羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、二羟丙基 -e-环糊精、甲基-e-环糊精、二甲基-e-环糊精、磺酸基-e-环糊精、麦芽糖环糊精、葡萄 糖基-e -环糊精中的一种或者任何几种的混合物。3、 根据权利要求1所述的阿克他利环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特 征在于，制备方法采用溶剂法，具体如下将环糊精及其衍生物加入溶媒中，制成质量浓度为0.5%至饱和的环糊精及其衍生物溶液，此溶液在5r-8(rc温度下搅拌，缓慢加入阿克他利粉末或溶于有机溶媒的阿克他利溶液，继续搅拌5分钟至12小时，即得阿克他利的环糊精液体包合物。4、 根据权利要求3所述的阿克他利环糊精及环...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴玉杰，张雯雯，
申请(专利权)人：天津科技大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]