本发明专利技术涉及一种包含纯度为９０％以上、按重量份计的５０－９９的牛蒡子苷或１－５０的牛蒡子苷元的组合物及其制备方法，其作用是治疗和预防糖尿病性心血管病变。本发明专利技术通过提纯牛蒡子苷和牛蒡子苷元，经药理、毒理和临床试验结果表明，本发明专利技术涉及的牛蒡子苷或牛蒡子苷元的组合物对于糖尿病性视网膜病变具有治疗效果强，毒副作用小的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以植物材料提取物为活性成分的药物组合物，具体涉及一组用 于治疗糖尿病性心血管病变的组合物及其制备方法。 专利技术背景目前全世界糖尿病发病率约4.6%，累计达2亿人。其发病率逐年上升，预 计至2025年，糖尿病发病率约5.4%，达3亿人。糖尿病心血管并发症是糖尿病患者最常见和最严重的慢性并发症，如大、 中动脉的粥样硬化和微血管病变(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病脑血 管功能障碍等)，是预后不良及致死的主要原因。糖尿病可引起内皮细胞损伤及 功能不全，导致炎性细胞浸入、血管平滑肌细胞增殖，增加细胞死亡，引发血 管增生，最终导致粥样硬化、斑块破裂及血管再狭窄。糖尿病血管并发症在很 大程度上是由于血管内皮细胞损伤或功能障碍所致。血管内皮功能改变是血管病变的病理基础，而内皮功能的异常也加速了糖 尿病及其并发症的进程。血管内皮细胞也是胰岛素的靶器官之一，胰岛素与内 皮细胞表面胰岛素受体结合后，促使其释放一氧化氮(NO)增加而实现其血管舒 张的生理功能。包括内皮细胞在内的细胞膜损伤引起胰岛素受体分布和功能变 化，从而产生胰岛素抵抗，又促使内皮细胞功能进行性损害，使血管功能障碍 发生、发展。血管内皮功能异常在糖尿病前期就己存在，随着血糖升高，血管 内皮功能受损会逐渐加重。 ，内皮释放的NO具有一种血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞到内皮的粘附和内膜平滑肌细胞的增殖，它在许多关健性的心血管机理中是至关重要 的。心血管疾病的形成中的关健步骤由于内皮NO释放的降低，例如，低密度脂蛋白的氧化作用，血管内膜中的单核细胞的补充和沉积，内膜细胞的增殖加速。 动脉粥样化形成的后果是在血管的内壁上形成斑块，其可以反过来通过剪应力的减少而导致内皮NO释放的进一步下降以及病状的进一步恶化。由于内皮N0也 是一种血管扩张剂，它们的降低还经常导致高血压，后者作为独立的危险因素 可导致进一步的器官损坏。目前，糖尿病并发心血管疾病的药物防治的常用措施为1 、采用降糖药物控制血糖。但仅仅控制血糖是不够的，必须兼顾控制心 血管疾病的危险因素。2 、采用降压药物控制血压。大量临床资料表明，控制血压可以使糖尿病 人群心血管病风险减少25% 50% 。3 、采用降脂药物调理血脂。如用他丁类或贝特类调理血脂，可使各种心 血管疾病的危险降低25% 55% 。4 、采用抗血小板聚集药物改善高凝状态。抗血小板聚集药物，如阿斯匹 林，有助于改善高凝状态，使糖尿病患者的心血管事件与心肌梗死的发生率分别下降15%和46%。(吴秋枫，糖尿病并发心血管疾病的防治，欲s:^西^裙合i^吉，2007年第17巻第7期，第397 418页；陈立新、李珏，糖尿病患者心血管 并发症的干预性治疗进展，《V5:厉^度学腐学/见第24巻第4期，第601 602 页)。这些治疗措施的缺陷显而易见，西药治疗糖尿病及其心血管并发症注重于 控制血糖及并发症的症状，但不能阻止糖尿病心血管并发症的发生，对心血管 并发症常没有治本仅有治标的作用且疗效较低，而且还有一定的毒副作用。而 传统中药药方存在有效成分不明确、含量偏低或极低，不利于生产质量控制及 疗效较西药偏低等缺陷，尽管毒副作用较西药很低或无。牛蒡子(Fructus arctii)是牛蒡的干燥成熟果实，为历版《中国药典》收载， 具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功效。传统中医临床多用于风热感冒、 咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒等。现代药理学研究证明牛蒡子 有抗肿瘤、降血糖、抗HIV和抑制血小板聚集等作用。临床上用牛蒡子治疗糖 尿病及其并发症糖尿病肾病效果显著。药理实验也证明牛蒡子具有降低血糖和 尿中蛋白质的作用。但是目前国内外均采用牛蒡子有效部分进行降血糖实验， 而且其活性成分并不明确。近年来，国内研究表明牛蒡子水提物、醇提物能显著而持久地降低大鼠血 糖，对碳水化合物耐量增高，毒性较小；牛蒡子提取物对糖尿病大鼠肾脏病变 有一定的改善，其作用机制可能与减轻细胞内蛋白非酶糖基化有关。牛蒡子提取物中的成分中含有牛蒡子苷及牛蒡子苷元，牛蒡子苷(arctiin)及 牛蒡子苷元(arctigenin)如下结构式(I )、结构式(II)所示 结构式(I ) 结构式(II )专利ZL02133954. 6公开了一种用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的牛蒡子总木 脂素苷类提取物。其技术方案为:用乙醇等有机溶媒提取，精制，干燥，获得含 牛蒡子总木脂素苷类物质50 90%(用紫外分光光度法测定)，或含牛蒡子苷15 70%(高效液相法测定)的提取物为原料药配制用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的 药物制剂。专利申请CN200610013120. 0公开了一种以牛蒡子总木脂素苷类提取物为原料制成的具有降糖益肾作用的中药，其牛蒡子总木脂素的含量50 89%之间， 牛蒡子苷的含量在30%以上。专利申请CN200510025834. 9公开了一种牛蒡子提取物及其制备方法及应 用，该提取物中包含以牛蒡子苷元为主的总木质素类化合物和牛蒡子苷，总木 质素类化合物和牛蒡子苷的重量含量占52%—80%，其他成分的重量含量占20% 一49%。以上专利技术的不足是仅发现牛蒡子提取物的降糖效果；药用成分为混合物， 不利于生产质量控制和药效的提高；牛蒡子苷纯度不高。本专利技术人经过研究后发现，牛蒡子苷和牛蒡子苷元可以用于治疗糖尿病性 心血管病发症，牛蒡子苷和牛蒡子苷元对心血管血管内皮具有保护作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种对糖尿病性心血管病变标本兼治，且疗效较高、 毒副作用较低的药物。为了实现专利技术目标，本专利技术人进行了牛蒡子苷和牛蒡子苷元对心血管内皮 的保护作用的研究。结果发现，小剂量牛蒡子苷和苷元能显著增加内皮细胞内 皮型一氧化氮合酶的表达。本专利技术人同时发现，牛蒡子苷和牛蒡子苷元在一定 剂量下，能够显著对抗高糖对内皮细胞增殖的抑制作用，改善内皮细胞功能， 给予牛蒡子苷干预后内皮细胞在高糖条件下分泌NO的能力显著提高，此剂量下的牛蒡子苷能够显著的保护内皮细胞免受高糖条件所致的损伤。在此基础上，本专利技术人进行了更深入广泛的研究，实现了这一目标。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案一种治疗和预防糖尿病性心血管病变的组合物，其特征在于其特征在于述组合物包含(a)牛蒡子苷、药用添加剂和/或药用载体；或(b)牛蒡子苷元、药用添加剂和/或药用载体； 或(c)牛蒡子苷、牛蒡子苷元、药用添加剂和/或药用载体。 其中所述组合物(c)中牛蒡子苷的含量为50-99重量份，牛蒡子苷元的含量为 l一50重量份；优选为牛蒡子苷75—95重量份，牛蒡子苷元5—25重量份。所述组合物中牛蒡子苷纯度为90% (高效液相色谱法测定)以上，牛蒡子 苷元的纯度为90% (高效液相色谱法测定)以上。药用添加剂和/或药用载体的含量为100—20000重量份； 所述组合物中的药用添加剂和药用载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、 滑润剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味 剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、旨在获得贮存效果 的试剂、旨在改变渗透压的盐、涂布剂或抗氧化剂。所述组合物可制备成片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂或栓剂； 本说明书中各组分的重量以重量份计，有特殊说明的除外；本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗和预防糖尿病性心血管病变的组合物，其特征在于，所述组合物含纯度为９０％以上、按重量份计的５０－９９的牛蒡子苷或１－５０的牛蒡子苷元。
【技术特征摘要】
1. 一种治疗和预防糖尿病性心血管病变的组合物，其特征在于，所述组合物含纯度为90％以上、按重量份计的50-99的牛蒡子苷或1-50的牛蒡子苷元。2. 根据权利要求1的所述组合物，其特征在于，所述组合物中含100—20000重 量份的药用添加剂或药用载体。3. 权利要求1所述的组合物，其特征在于将所述组合物制备成片剂、丸剂、胶 囊剂、注射剂、栓剂或喷雾剂。4. 一种如权利要求3的所述组合物，其特征在于所述组合物制得的片剂或丸剂 含按重量份计的牛蒡子苷I一IOO或牛蒡子苷元I一IOO或牛蒡子苷50—99与 牛蒡子苷元1一50的混合物；250—350重量份的从乳糖、淀粉、糊精和轻丙 基纤维素中选出的至少一种，5—10重量份的从滑石粉和硬脂酸镁中选出的 中的一种，3—5重量份的包衣预混剂欧巴代OY-C-7000A。5. —种如权利要求3所述的组合物，其特征在于所述组合物制得的含速释层的 双层缓释片剂或丸剂含按重量份计的牛蒡子苷I一IOO或牛蒡子苷元I一IOO 或牛蒡子苷50—99和牛蒡子苷元1一50 二者的混合物；80—150重量份的从 乳糖、淀粉、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮中选出的至少一种；5—10重 量份的从滑石粉和硬脂酸镁中选出的至少一种；70—100重量份的羟丙基纤维 素，l一5重量份的聚乙二醇-400、 l一5重量份的聚山梨酯-80， 1—5重量份 的从柠檬黄和钛白粉中选出的至少一种。6. —种如权利要求3所述的组合物，其特征在于所述组合物制得的胶囊剂含按 重量份计的牛蒡子苷I一IOO或牛蒡子苷元I一IOO或牛蒡子苷50—99和牛蒡 子苷元l一50二者的混合物，200—300重量份的从乳糖、淀粉、糊精和羟丙基 纤维素中选出的至少一种，l一重量份的从滑石粉和硬脂酸镁中选出的至少一种。7.—种制备上述任一权利要求的组合物的方法，所说方法包括(1) 牛蒡子苷的制备① 粗提牛蒡子粉碎后，置索氏提取器中，经沸程60—9(TC石油醚回流脱脂2—4 次，脱脂后取出晾干，用60%—80%的8倍量乙醇回流提取2—4次，每次 0.5—2h，于6(TC—80'C下减压浓縮，得深褐色浸膏；② 大孔树脂精制将深褐...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢春来，周世文，张蓉，徐梓辉，黄林清，邢茂，应懿，周吉银，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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