用于老龄相关性和糖尿病性血管系统并发症的杂环类化合物技术方案

本发明专利技术揭示了一类新颖的具有（Ⅰ）所示结构通式的五元杂环类化合物，以及其在药物学和化妆品学方面适用的盐类，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｘ、和Ｙ，都在说明书中进行了定义。本发明专利技术还揭示了这类化合物的制备方法，以及其在治疗和化妆方面的用途，特别是对于老龄相关性和糖尿病性血管系统并发症方面的治疗。本类化合物在〈ｉ〉题〈／ｉ〉款中，以ＡＧＥ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　Ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ；陈旧糖化作用终末产物）的分解剂、陈旧糖化作用终末产物的抑制剂和自由基清除剂这三种作用，而成为在一些不同的治疗和化妆用途方面最为适用的一类材料。本发明专利技术还揭示了有关这类化合物所包含的药理学和化妆作用的各种组合物，以及对于在动物体细胞内各种陈旧糖化终产物和自由基积聚而导致的疾病的治疗方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新颖的五元杂环类化合物，及它们在治疗糖尿病以及与之相关地疾病中的应用。具体来说，本专利技术涉及这类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗糖尿病并发症方面的用途。本系列化合物具有破坏和抑制陈旧性糖化作用产物(AGE)的作用，这是在治疗糖尿病性以及老龄相关性血管系统和神经血管系统并发症方面的关键因素，其中包括肾脏病、神经损伤、动脉粥样硬化、视网膜病、炎症性疾病、免疫性疾病、氧化应激反应、以及皮肤科和化妆品适应证等方面的问题。本专利技术还扩大到涉及有关恢复因口腔非酶性褐变所造成的齿牙变色的方法，其方法是可施用这类化合物的有效剂量，来逆转口腔中预先形成的陈旧性糖化作用交联产物。这类化合物还具有清除自由基的作用，因而，除了其化妆品用途之外，还可用于治疗由自由基引起的各种疾病。这类化合物的自由基清除剂、陈旧性糖化作用产物(AGE)分解剂以及AGE抑制剂这三重功能，能够有效地应用于化妆品组合物中，具有可阻抑和逆转由于陈旧性糖化作用产物类(AGEs)在皮肤蛋白质上的不断增加蓄积，以及通过自由基作用的光照性损害，而引起的皮肤老化现象的作用。本专利技术还涉及从体细胞内清除自由基的组合物和方法。
技术介绍
Maillard在1912年发现，葡萄糖和核糖之类的还原糖类与蛋白质发生反应时，可形成褐色色素。其后一系列研究又进一步证实了，这是一种可在若干自然系统中(例如，在贮存的食物中)发生的不可逆性的非酶性反应。Maillard反应的发生可分早期和晚期两个阶段。起初，是蛋白质与葡萄糖发生反应，形成一类稳定性的Amadori产物，随后就相互交联而形成陈旧性糖化作用终产物(AGE)。在大多数情况下，AGE的形成过程还伴有蛋白质的褐变和荧光增长等现象。在糖尿病方面，其血液葡萄糖含量显著高于正常含量，其中的葡萄糖就可与一些蛋白质，如，血红蛋白、晶状体球蛋白、和胶原蛋白等发生反应，而形成陈旧性糖化作用产物(AGE)。该种产物又可进一步促成糖尿病伴发性的各种并发症，如，肾脏病、微血管病、内皮系统机能障碍、以及其他各部器官的机能障碍。此外，还可损害诸如基础成纤维细胞生长因子之类的几种生长因子的活性。各种AGE产物，与组织中的正常蛋白质不同，其周转和补给的速率比较缓慢。据报道，这类AGE产物实际上可激发一系列复杂的免疫学反应，涉及陈旧性糖化作用终末产物的受体(RAGE receptors)，以及使一些目前尚不完全明确的免疫学过程的活化等的作用。据记载，在一些具有微血管病和大血管病迹象的糖尿病病例中，还已经证实了，存在着氧化应激反应的征象，其机理目前尚未查明。在实验室中，可在活体外进行陈旧性糖化作用产物(AGE)形成的研究，其方法是将如核糖或葡萄糖之类的还原糖类与牛血清白蛋白一起培养。根据荧光增长或与抗AGE抗体交叉反应性加强等现象，就可检知其形成。荧光的增强似乎要早于AGE特异性抗原表位的形成。这种荧光增强通常就可用于监控在活体外的AGE形成增长(Brownlee M等，科学1986；2321629-1632)。陈旧性糖化作用产物(AGE)在活体外形成的最重要的特征之一，除了荧光增长之外，就是对于其他原生性蛋白质并无特异性，而对于AGE却具有特异性的抗原表位的形成。因而，这就有可能产生针对一种蛋白质的陈旧性糖化作用终产物的抗体，并用以检知其他各种蛋白质中AGE的形成。从而，这种方法现已被用作AGE研究方面的一种重要的分析工具。由于这种陈旧性糖化作用产物(AGE)的形成在临床方面的重要意义，已经出现了很多方法，可用于诊断、预防、或逆转体内AGE的形成。利用在目标蛋白质与葡萄糖之间的原始反应所产生的早期糖化作用产物进行反应，就可抑制AGE的形成。据认为，当抑制剂与早期糖化作用产物之间发生的反应表现出阻断以后的经糖化的蛋白质与其他的蛋白物质发生反应，而形成交联的晚期产物的过程时，就发生了抑制作用。在长寿的蛋白质上形成的陈旧性糖化作用产物(AGE)也伴随着与这类蛋白质相交联的过程。据证实，AGE衍生的蛋白质的交联可被如N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(PTB)的各种化合物裂解。其作用是与AGE衍生的蛋白质交联产物发生反应，并裂解其共价键(Vasan等，自然1996；382275-278；美国专利号5,853,703，专利日期29/12，1998)。据估计，减少组织中AGE含量的发生机制相当快速，而氨基胍则不同，由于其作用机制的性质，它作用得十分缓慢。作为AGE的破坏剂和抑制剂的化合物，在治疗用途方面具有十分重要的意义，兹分述如下AGE的破坏剂可破坏已经蓄积的陈旧性糖化作用产物(AGE)的化合物，都可用作治疗由于AGE的蓄积所引起的各种糖尿病性并发症和老龄相关性疾病的药物。能够通过破坏AGE而抑制其蓄积的各种化合物，都能够用作阻抑因AGE的蓄积而引起的糖尿病，以及老龄相关性并发症恶化过程的治疗用药物。AGE的抑制剂能够通过抑制AGE的形成而抑制AGE的蓄积的各种化合物，都能够用作由于AGE的蓄积所引起的糖尿病以及老龄相关性并发症之类疾病的治疗用药物。在活体内，AGE的不受抑制的形成，如在糖尿病相关性疾病可导致严重的生理性损害。例如，在糖尿病性神经病和视网膜病方面，其毛细血管壁屏障和内血液视网膜屏障的功能完整性，分别都可产生缺陷，从其内皮系统异常地贴附于基底膜的状况就可予以证明。这种缺陷是由于糖化过程使结构蛋白质发生交联现象的一种直接后果。糖尿病性神经血管疾病以及免疫系统疾病的病因学，就是AGE的形成。如今，据信，抑制AGE的形成过程，或者破坏已经存在的AGE，对于多种疾病都是有益的，其中包括，肾脏病、神经病、动脉粥样硬化、以及皮肤科疾病等问题。一系列研究证实，可破坏AGE的各种物质都具有良好的作用，例如，据涉及老龄相关性心血管并发症的一些研究所表明的，心血管并发症是可在实验性糖尿病条件中加速的一种病状(Wolffenbuttel等，1998)。在控制组织中特别是其中AGE的蓄积量已经达到发生亚临床型或临床型病理过程的组织中的AGE含量的另一种药理学方法方面，施用可逆转或破坏AGE的各种物质，已经证明是成功的。据美国专利号5,656,261和5,853,703介绍，可逆转(或裂解或破坏)AGE在活体外和活体内形成的各种药物和方法，都已经公开发表。如今已经实现了以阻断AGE在活体内蓄积为基础的若干治疗方法。如美国专利号4,758,583示范的一种方法，是采用诸如氨基胍及其相关化合物之类药物，从AGE的前体抑制AGE的形成。如上述一些参考资料所示，可封阻AGE的形成或破坏AGE的各种化合物，都理所当然地可与AGE相关性疾病的治疗相联系，例如，糖尿病性肾脏病、神经病、视网膜病、和动脉粥样硬化、皮肤科疾病、口腔的非酶性褐变、内皮系统和其他各部器官的机能障碍、以及生长过程受损等问题。在一些文献中都已经介绍了AGE的发作与各类疾病之间的相互关系，现论述如下。关于陈旧性糖化作用终末产物(AGE)与肾脏病之间的相关性，在一些研究文献中都已进行了明确的表述。据Beisswenger(1995)证实，在糖尿病患者个体内的AGE浓度是与肾脏疾病的早期表现相关连的。Makita等(1991)则发现，AGE肽类的增长是与肾脏机能障碍的严重程度并本文档来自技高网...

【技术保护点】
以结构通式（Ⅰ）表示的一种化合物，及其在药物学和化妆品方面适用的各种盐类，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↓［１］：表示氢，或选自直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，其中当有一个或多个杂原子存在时，分别选自Ｏ、Ｎ或Ｓ，并可任选地被取代，其中的取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、和肟的第一组；或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、烷基环烷基、全卤烷基、全卤环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷氧基烷基、全卤芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基芳基、全卤杂芳基、酰基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基的第二组，其中所述第二组的各取代基可被Ｒ↓［１０］任选取代，并可独立地由－（ＣＯ）Ｏ－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＲ↓［８］－、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＳＯ）－、－（ＳＯ↓［２］）、－（ＳＯ↓［２］）ＮＨ－、或－ＮＨ（ＣＯ）－形成桥连；　　　　Ｙ：选自无、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基－Ｚ、或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烷基，其中的Ｚ选自硫、氧或氮；　　　　Ａ和Ｂ：分别选自ＮＨ、ＮＲ６、硫、氧、或碳，以形成各种杂芳环系统；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、和Ｒ↓［４］：分别选自氢、卤素、ＮＯ↓［２］、Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［８］）（Ｒ↓［９］）、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＯＲ↓［８］、全卤烷基、－（ＣＯ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－（ＣＯ）Ｒ↓［８］、－（ＣＯ）ＯＲ↓［８］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↓［８］、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ↓［８］的第一组；或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基的第二组，其中当所述第二组中存在一个或多个上述基团时可任选地被Ｒ１０取代，当存在一个或多个杂原子时可分别选自Ｏ、Ｎ或Ｓ；　　　　Ｒ↓［５］：是无，或是选自直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基、二环烷基；其中的Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A桑卡拉纳拉亚南，
申请(专利权)人：托伦脱药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]