含索他洛尔右旋和左旋异构体混合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开一种具有受控β肾上腺素能活性的安全的抗心律失常药，其中包含索他洛尔（ｓｏｔａｌｏｌ）右旋和左旋异构体的混合物作为活性成分，其中右旋异构体与左旋异构体之比为１．５∶１至３．５∶１。本发明专利技术还公开包含此种混合物作为有效成分的药物组合物，其制备，以及所述混合物在治疗包括人在内的哺乳动物心脏病方面的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及抗心律失常药，特别是以索他洛尔(sotalol)即N-乙基]苯基]甲磺酰胺的d-和l-异构体混合物作为安全的III类抗心律失常药，具有降低了的β肾上腺素能阻滞性。2.现有技术最近10年内，对心律失常的药物治疗变化迅速。实验研究显示，通过阻滞传导起作用的药物虽然能够抑制室性心律失常，但会提高心脏病患者的死亡率。心律失常抑制试验(CAST)的研究者(新英格兰医学杂志1989；32140—7)和心律失常抑制试验II(CASTII)的研究者(新英格兰医学杂志1992；32722734)已证明，通过阻滞钠通道起作用的氟卡尼、恩卡尼和morizieine虽然显著抑制心室的过早收缩，但引起急性心肌梗塞患者的死亡率升高。Coplen等(循环1990；821106—16)已证明，即使象奎尼丁这样长期以来用于治疗心律失常的药物也会在多种情况下提高死亡率。CASCADE的研究者(美国心脏病杂志1993；72280—287)进一步证明，胺碘酮，一种通过延长心脏复极化时间起作用的抗心律失常药，优于那些通过阻滞钠通道起作用的药物。以上所述强调这一现实，即，抑制心律失常并不一定降低死亡率，对死亡率的作用各药物不同。而且，决定心律失常死亡率的最主要因素是心室机能不全的性质和程度。所有这些极大地改变了治疗室性和室上性心律失常的抗心律失常药的选用。于是，索他洛尔因其β阻滞性和抗心律失常活性而成为候选药物之一，因为它能够通过避免心脏病患者心室纤颤而降低死亡率。ESVEM研究者的Mason(新英格兰医学杂志1993；329452-8)已证明，在室性心搏过速(VT)和室性纤颤(VF)患者中，具有III类抗心律失常活性的β阻滞剂索他洛尔优于其他6种I类抗心律失常化合物。目前所用的索他洛尔是右旋和左旋异构体分子的等摩尔混合物。两种异构体延长复极化时间和及由此延长作用电位时间的效力相当，因此被认为是效力相当的临床抗心律失常药。然而，左旋异构体是比右旋异构体更强的β阻滞剂。因此，等比例左旋和右旋异构体形成的外消旋索他洛尔具有超过要求的β阻滞活性，这可能损害心脏功能，尤其是结构性心脏病患者。美国专利5,089,562描述了(+)-索他洛尔的右旋异构体是能够延长心肌细胞作用电位时间的III类抗心律失常药，因而有助于治疗心律失常。美国专利2,286,529发现，治疗局部缺血性心脏病患者的心律失常，尤其当患者伴发心衰体征和症状时，会变得十分困难，因为大多数抗心律失常药(包括β阻滞剂)将抑制心肌收缩，使心衰进一步恶化。为解决这一问题，本UK专利发现，l-异构体大大少于d-异构体的索他洛尔异构体混合物可用于局部缺血性心脏病和/或心衰患者心律失常的治疗。该专利进一步发现，对心脏病患者治疗而言最适合的混合物是60-99％d-索他洛尔与40-1％外消旋即d、l-索他洛尔混合，成为相当于80-99.5％d-索他洛尔与20-0.50％l-索他洛尔的混合物。专利技术目的首先，本专利技术的目的在于提供一种安全的，具有受控β肾上腺素能阻滞性的III类抗心律失常药。其次，本专利技术的目的在于找到满足以上要求的，d-与l-索他洛尔混合物中最安全的d-/l-异构体之比。专利技术概述本专利技术提供了一种具有受控β肾上腺素能阻滞性的较安全的抗心律失常药，其中包含索他洛尔即N-乙基]苯基]甲磺酰胺右旋和左旋异构体或其生理学上认可的盐的混合物作为活性成分，该混合物中右旋与左旋异构体之比为1.5∶1至3.5∶1，以3∶1为佳。本专利技术还提供了以上述索他洛尔右旋、左旋异构体混合物为活性成分的药物组合物，尤其是含此活性成分的口服和非肠胃制剂。本专利技术还提供了制备含以上索他洛尔右旋、左旋异构体混合物为活性成分的药物组合物的方法。本专利技术还提供了一种治疗人等哺乳动物心脏病的方法，即给予最适有效量的所述索他洛尔右旋、左旋异构体混合物。专利技术的描述a.索他洛尔异构体混合物的制备由外消旋索他洛尔如下制备纯的l-索他洛尔和d-索他洛尔。外消旋盐酸索他洛尔购自Profarmaco Nobel，Nobel Industries，Milano，Italy，将其转化成碱。通过手性层析进行手性拆分，然后将异构体恢复为盐酸盐形式。 索他洛尔此外，用Le Garrec(1987)的化学方法，用扁桃酸制备富集的盐酸d-索他洛尔和盐酸l-索他洛尔，并转化成碱形式，进行手性拆分，再恢复为盐酸盐形式。以下是上述方法的细述i)盐酸索他洛尔转化为索他洛尔碱在2L园底烧瓶中，在450ml水中，室温下搅拌加入(±)盐酸索他洛尔(200g)。搅拌下加入500g碳酸钾的300ml水溶液。持续搅拌48小时。分离出固体物质，得到107g(±)索他洛尔。ii)将外消旋索他洛尔碱拆分成对映体在含有3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基衍生物的Chiralpak AD柱上进行含外消旋索他洛尔的溶液的层析。移动相是含0.2％二乙基胺(AR级)的正己烷∶无水乙醇82∶18混合物。根据日本专利(JP-1-165569，1989)，在chiralpak AD分析柱上将分离标准化，然后放大到2×25cm的半制备性ChiralpakAD柱上。略微加热至45-50℃将外消旋索他洛尔碱(1.0g)溶于无水乙醇(22ml)。取一份2ml的该溶液注射上柱，以7ml/min流速洗脱。用UV检测器在225nm处跟踪洗脱。根据层析图，从第23分钟至75分钟收集到多个流份。所有流份都用分析柱来检测光学纯度。合并纯流份，35-40℃下减压旋转蒸发。以己烷为助剂过滤收集无色固体，再以HPLC检测纯度。在该经典实验中，第23-35分钟间集得的流份的光学纯度为99.91％，42-75分钟间集得的为99.48％。iii)将索他洛尔碱转化为盐酸索他洛尔将以上两种方法制得的d-和l-索他洛尔碱转化为各自的盐酸盐。在经典实验中，在30-35℃，0.5小时内将第二洗出组分(300mg)溶于2-丙醇(24ml)。边搅拌，边加入HCl的丙-2-醇溶液(0.6ml，30％)，25℃搅拌1小时。将溶液冷却至-2-0℃，然后加入正己烷(36ml)，搅拌1小时。过滤出晶体，用己烷(9ml)洗涤，抽干。该晶体在30-35℃真空干燥12小时。干重240mg熔点202-204℃比旋光度-36.5(c15.5，水)在盐酸d-和l-索他洛尔异构体分离后，可借助Cooper和Gunn的方法制备各种d/l异构体之比的混合物(例如，纯d，纯l，多d，多l，以及外消旋体(TRC-301)，d∶l＝66.67∶33.33(TRC-302)，和d∶l＝75∶25(TRC-303)。在合成TRC-303的经典方法中，边搅拌边将3.000g多d型盐酸索他洛尔(d％＝96.28％)和2.534g外消旋体(49.81∶50.19)加入烧瓶内的15ml甲醇中。将该反应混合物加热至50℃，得到澄清的溶液，搅拌15分钟，向其中加入115ml异丙醇，继续搅拌15分钟。停止加热，将其冷却至室温，过滤，真空干燥固体，得到4.9gTRC-303(d∶l＝75.37∶24.63)。以相同的方法，可制得TRC-302。b.测定索他洛尔光学异构体不同比例的β阻滞性在分离的兔右心房标本中估测各种比例d-和l-索他洛尔异构体的β阻滞性。切下自发搏动的右本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用作具有受控β肾上腺素能阻滞性的抗心律失常药的药物组合物的方法，所述方法包括：（ａ）用碳酸钾水溶液将外消旋盐酸索他洛尔转化成碱形式；（ｂ）用层析法将外消旋的索他洛尔碱拆分成对映体；（ｃ）在２５℃，用ＨＣｌ的丙－２－醇溶液 将ｄ－索他洛尔碱和１－索他洛尔碱分别恢复成盐酸盐形式；（ｄ）按适当比例将外消旋盐酸索他洛尔与盐酸ｄ－索他洛尔混合，使得混合物中盐酸索他洛尔的ｄ－和１－异构体之比为１．５∶１至３．５∶１；（ｅ）将步骤（ｄ）所得的多ｄ－异构体的盐酸索他 洛尔或它们生理学上认可的盐与药学上认可的赋型剂和添加剂以及可选的一种或多种其他已知药学活性化合物混合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A桑卡兰拉亚安，
申请(专利权)人：托伦脱药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]