阿魏酸哌嗪的新剂型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿魏酸哌嗪的新制剂及其制备方法。阿魏酸哌嗪的新剂型，是以阿魏酸哌嗪为药用成份溶解于溶剂中，通过ｐＨ调节剂调节溶剂ｐＨ值为５．０－８．０使阿魏酸哌嗪完全溶解，制成注射剂，所述阿魏酸哌嗪的含量为２７－２００ｍｇ／ｍｌ。本发明专利技术拓展了阿魏酸哌嗪的临床适用范围，具有药物溶解性高、生物利用度高、给药迅捷、起效更迅速，治疗作用更强等特点，尤其适用于重症脑梗死、肾病、冠心病、糖尿病血管并发症患者、吞咽困难患者的防治；并且克服了现在技术中阿魏酸哌嗪溶解性低的问题，通过ｐＨ调节剂调节溶剂ｐＨ值可以实现阿魏酸哌嗪的增溶，１０ｍｌ?ｐＨ值为５．５的水溶液至少能溶解５００ｍｇ阿魏酸哌嗪。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，一种内皮素受体拮抗剂注射剂及制备方法，用于内皮 素所致冠心病、脑梗死、肾脏疾病、糖尿病血管并发症等疾病的预防和治疗，具体地说，涉及 一种。
技术介绍
阿魏酸哌嗪，化学名称为3-甲氧基_4羟基桂皮酸哌嗪，通过阿魏酸与哌嗪化学合 成而来。阿魏酸是普遍存在的一种酚酸，在植物细胞壁中，与多糖和木质素交联构成细胞壁 的一部分，是阿魏、当归、川芎、升麻等中药的有效成分之一，因其具有较强的抗氧化活性和 防腐作用而被广泛应用于医药、农药、保健品、化妆品原料和食品添加剂方面。近几年来，在 其生理活性方面广泛深入地研究，发现阿魏酸及其衍生物具有抗血拴、降血脂、消炎、防癌 等生物活性。1999年中国人民解放军空军总医院王峰等研究报道，阿魏酸盐是一种新的非肽类 内皮素受体拮抗剂，证实了阿魏酸类物质能与内皮素受体竞争性结合，具有波生坦(内皮 素受体拮抗药物，2001年美国上市)相同的拮抗内皮素效应。内皮素是一种具血管活性的 多肽，由21个氨基酸组成，是人类进化史中残留基因的产物。现代医学研究证实，它是强大 的致病因子，与血管心脑肾等疾病发生发展密切相关，能强烈的收缩血管，其强度是血管紧 张素II的10倍，是去甲肾上腺素的100倍；能促进血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜 细胞的强烈增殖，促进动脉粥样硬化、肾小球硬化的形成；还促高凝状态形成，致心脑急性 事件的发生。阿魏酸类药物主要包括阿魏酸钠、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸哌嗪。其中以阿魏酸 哌嗪的临床疗效和安全性最优，且已作为基础用药广泛应用于冠心病、脑梗死、糖尿病血管 并发症、肾脏疾病等疾病的治疗，并被我国药典2005年版二部收录。阿魏酸哌嗪制剂目前已上市品种有阿魏酸哌嗪片、阿魏酸哌嗪分散片、阿魏酸哌 嗪胶囊，均为口服制剂。但阿魏酸哌嗪是一种难溶性物质，在水中溶解度很低，且极微溶于 乙醇，不溶于三氯甲烷。因此，阿魏酸哌嗪口服制剂存在明显的不足，如药物崩解难、药物溶 出度低、生物利用度差、起效慢，因而对于重症脑梗死、肾病、冠心病、糖尿病血管并发症患 者、吞咽困难患者均不适用，或在一定程度上限制了其临床效果。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种能够克服现有技术中阿魏酸哌嗪口服制 剂药物溶出度差、生物利用度低、起效慢等缺点的阿魏酸哌嗪新制剂及其制备方法，即阿魏 酸哌嗪注射剂，能显著提高阿魏酸哌嗪生物利用度，起效更为迅速，为重症冠心病、脑梗死、 肾病、糖尿病血管并发症等疾病患者提供一种更为理想的治疗药物。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案是阿魏酸哌嗪的新剂型，以阿魏酸哌嗪 为药用成份溶解于溶剂中，通过PH调节剂调节溶剂PH值为5. 0-8. 0使阿魏酸哌嗪完全溶 解，制成注射剂，所述阿魏酸哌嗪的含量为27-200mg/ml。3本专利技术的另一目的就是克服现在技术中阿魏酸哌嗪溶解性低的问题。阿魏酸哌嗪 属于难溶性物质，在水中溶解度很低。这也限制了阿魏酸哌嗪给药方式的改变。本专利技术研 究发现，阿魏酸哌嗪可以通过调节溶剂PH值增强其溶解性。本专利技术的阿魏酸哌嗪注射剂，是指临床上可接受的药剂学可行的注射剂型，包括 小容量注射液、大容量注射液、注射用粉针剂。本专利技术的阿魏酸哌嗪注射剂的溶剂为水，包 括且不限于纯化水、氯化钠输液、葡萄糖输液。本专利技术的阿魏酸哌嗪注射剂，所采用的增溶方法是通过PH调节剂调节溶剂PH值 来实现的，使其溶剂PH值范围为5. 0-8. 0，优选PH范围为5. 5-7. 5。IOmlPH值为5. 5的水 溶液至少能溶解500mg阿魏酸哌嗪。本专利技术涉及的上述PH调节剂，可以是碱性物质、强碱弱酸盐。碱性物质，包括且不 限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙一种或一种以上。强碱弱酸盐，包括且不限于碳酸钠、碳 酸氢钠、乳酸钠、碳酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾一种或一种以上。本专利技术进一步涉及阿魏酸哌嗪注射剂还可以根据制剂需要加入药学上可接受的 辅料，如助溶剂、等渗调节剂、抗氧化剂，以增强药物的溶解性、稳定性、有效性。进一步地， 该阿魏酸哌嗪注射剂还可采用药学上可接受的方式制成冻干制剂，包括加入冻干支架、冻 干保护剂。一种上述阿魏酸哌嗪注射剂的制备方法，包括下述步骤A.称取80_300g阿魏酸哌嗪；B.将阿魏酸哌嗪加入1500-3000ml注射用水，搅拌，缓慢加入PH调节剂调节PH值 为5. 5-8. 0，使阿魏酸哌嗪完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室温搅拌10-60分钟后脱炭过滤；D.上述滤液再用微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于棕色安瓿中，熔封， 经热压灭菌，即得到阿魏酸哌嗪小容量注射液。E.若分装于IOOml玻瓶中，加塞、轧盖，经热压灭菌，即得阿魏酸哌嗪大容量注射 液。F.若分装于IOml西林瓶中，冻干，即得阿魏酸哌嗪注射用粉针剂。G.上述B步骤中，阿魏酸哌嗪溶液还可根据需要抗氧化剂5_50g、助溶剂10_150g、 等渗调节剂10-100g、冻干保护剂10-100g。综上所述，本专利技术的有益效果是1、本专利技术拓展了阿魏酸哌嗪的临床适用范围，具有药物溶解性高、生物利用度高、 给药迅捷、起效更迅速，治疗作用更强等特点，尤其适用于重症脑梗死、肾病、冠心病、糖尿 病血管并发症患者、吞咽困难患者的防治。2、本专利技术能够克服了现在技术中阿魏酸哌嗪溶解性低的问题，通过PH调节剂调 节溶剂PH值可以实现阿魏酸哌嗪的增溶，10ml PH值为5. 5的水溶液至少能溶解500mg阿魏酸哌嗪。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1 阿魏酸哌嗪小容量注射液的制备A.称取80阿魏酸哌嗪；B.将阿魏酸哌嗪加入1800ml注射用水，搅拌，缓慢加入20%碳酸钠溶液调节PH 值，使溶液PH值达到6. 2，此时阿魏酸哌嗪完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入适量的活性炭，室温搅拌30分钟后脱炭过滤；D.上述滤液再用微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于IOml棕色安瓿中， 熔封，经热压灭菌，即得到阿魏酸哌嗪小容量注射液。实施例2 阿魏酸哌嗪注射用粉针剂的制备A.称取300g阿魏酸哌嗪；B.将阿魏酸哌嗪加入3000ml注射用水，搅拌，缓慢加入2mol/L氢氧化钠溶液调节 PH值，使PH值为7. 5，使阿魏酸哌嗪完全溶解；再加入200g甘露醇，搅拌，使完全溶解；C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室温搅拌60分钟后脱炭过滤；D.上述滤液再用微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于IOml西林瓶中，冻 干，即得注射用阿魏酸哌嗪粉针剂。实施例3 阿魏酸哌嗪大容量注射液的制备A.称取IOOg阿魏酸哌嗪；B.将阿魏酸哌嗪加入2000ml注射用水，搅拌，缓慢加入乳酸钠溶液调节PH值，使 PH达到5. 8，搅拌，阿魏酸哌嗪完全溶解。C.在上述阿魏酸哌嗪溶液中加入活性炭，室温搅拌30分钟后脱炭过滤；D.上述滤液再用微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于IOOml玻瓶中，加 塞、轧盖，经热压灭菌，即得阿魏酸哌嗪大容量注射液。实施例4 急性毒性实验(1)腹腔注射阿魏酸哌嗪测得LD5tl为3135mg 士 759mg/公斤体重/小鼠，相当于 临床拟定成人剂量的313倍。(2)静脉注射阿魏酸哌嗪测定其LD5tl为248本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿魏酸哌嗪的新剂型，其特征在于，以阿魏酸哌嗪为药用成份溶解于溶剂中，通过ＰＨ调节剂调节溶剂ＰＨ值为５．０－８．０使阿魏酸哌嗪完全溶解，制成注射剂，所述阿魏酸哌嗪的含量为２７－２００ｍｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐楷，
申请(专利权)人：四川宝盛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]