阿魏酸哌嗪的制药应用制造技术

本发明专利技术公开了阿魏酸哌嗪的制药应用。阿魏酸哌嗪和／或阿魏酸哌嗪的衍生物在制备预防和／或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明专利技术提供了阿魏酸哌嗪和／或阿魏酸哌嗪的衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制备预防和治疗肺动脉高压，尤其是以肺血管阻力进行性增高为主要特征的疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿魏酸哌嗪的制药应用。
技术介绍
肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性增高为主要特征，最终导致右心衰竭、功 能严重受限、死亡的疾病。它是一种极度恶性疾病，七成多患者是年轻人；其愈后非常差，有 人将它喻为“心血管疾病中的癌症”。肺动脉高压分为原发性(或特发性)和继发性两类。 其中原发性肺动脉高压是肺动脉的内皮肿瘤，相当于内皮细胞恶变后快速在肺动脉血管腔 中生长并长满，所有静脉血因此都被肺动脉挡在一侧。如无正确治疗，患者很快会死于难以 纠正的右心衰竭。肺动脉高压平均发病年龄是36岁，75%患者集中于20 40岁年龄段，还有15% 患者年龄在20岁以下，几岁的孩子也会发病。肺动脉高压患者75%病人死于诊断后的5年 内，症状出现后平均生存期为1. 9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。随着治疗 手段的进步，患者生存时间在逐年增加。及时早期诊断治疗可使20%病人的病情稳定，甚至痊愈。肺动脉高压(PAH)是指静息时肺动脉平均压(mPAP) > 25mmHg (ImmHg = 0. 133kPa)或者运动时mPAP ^ 30mmHg，它是由肺小血管增殖、重塑引起的疾病，可导致肺 血管阻力进行性增加，患者最终出现右心衰竭、死亡。目前肺动脉高压的常规治疗包括吸 氧、口服抗凝药、联合使用利尿剂治疗右心衰竭。近年来，许多新的药物如前列环素及其衍 生物、波生坦、西地那非等开始应用于临床，使得患者的运动耐量、生存率、生活质量等明显 改善。(1)内源性的前列环素在肺循环和体循环中都是一种强有力的血管扩张剂，并且具 有强大的抗血小板聚集作用；肺动脉高压患者的肺组织内皮细胞中前列环素合成物显著降 低。因此，使用外源性前列环素类似物，如依前列醇、伊洛前列腺素、曲前列腺素、贝雷普罗， 是一种替代疗法，在现代肺动脉高压的治疗中起了重要作用。(2)波生坦是一种非选择性 ET受体拮抗剂，具有拮抗内皮素受体A和内皮素受体B双重受体活性的口服药，口服后其 生物利用度大约为50%，半衰期长约5h。文献报道，治疗16周后波生坦组6min步行距离 延长36m，且与药物剂量没有明显相关性，安慰剂组缩短8m ；此外波生坦还能改善Borg呼 吸困难指数，缩短临床症状出现恶化的时间，包括死亡、肺移植、住院次数、因病情恶化退出 试验或者需要伊洛前列素联合治疗及房间隔造瘘等。波生坦主要通过肝脏代谢，基本不经 过肾脏清除。主要不良反应是肝功能损害，且与剂量相关。其他的不良反应包括血象减低、 头痛、颜面潮红等。(3)西地那非是一种高选择性磷酸二酯酶_5抑制剂，通过抑制5-磷酸 二酯酶，进而增加了肺血管中cGMP(cGMP是一氧化氮调节肺血管的第二信使)的浓度，使内 源性的一氧化氮作用更持久；西地那非可降低肺血管阻力(PVR)、肺动脉压，对体循环压则 无显著影响。尽管这些药物对肺动脉高压的治疗取得了一定疗效，也在一定程度上缓解了 患者病情，但仍然不能满足临床治疗的要求，如肺动脉高压病情并不能完全控制，会逐渐加 重；药物不良反应影响治疗效果等。因而，探求新的肺动脉高压安全有效的治疗药物，保障广大肺动脉高压患者身体健康，是迫切的，是必要的。阿魏酸哌嗪，化学名称为3-甲氧基_4羟基桂皮酸哌嗪，通过阿魏酸与哌嗪化学合 成而来。现代药理研究证实，阿魏酸哌嗪具有以下药理作用(1)阿魏酸哌嗪对豚鼠离体心 脏冠脉流量的影响观察，给药后比给药前平均灌流量增加35. 55%,P < 0. 001，差异非常显 著，较川芎嗪(27.8%)，阿魏酸钠(21.7%)冠脉流量增加明显。(2)阿魏酸哌嗪能对抗肾 上腺素引起动脉条收缩、其抑制作用平均为102. 43%，与川芎嗪的抑制率(85. 43% )和阿 魏酸钠的抑制率(73. 97% )比较均有非常显著性差异(P < 0. 001)。(3)阿魏酸哌嗪对于 ADP诱导血小板聚集有明显的对抗作用，平均光密度下降率30秒时为13. 4%,10分钟时为 7.1%，与对照组(分别为56.9%和74.3%)比较，有非常显著差异(P < ο. 001)。与川芎 嗪比较，在3-20分时有显著差异(P < 0. 05)。与阿魏酸钠比较，在30秒-5分时有显著差 异(P < 0. 05)。(4)阿魏酸哌嗪对狗静脉血的复钙时间明显延长，给药后15，30、60分钟与 给药前比较，均有明显差异(P < 0. 05),90分钟后则恢复到正常水平。凝血酶元时间在给 药后15、30、60分钟时也出现延长，但只有在15分钟时有显著差异(P < 0. 05)。(5)对家 兔在位心室肌细胞动作电位的实验结果表明，静脉注射阿魏酸哌嗪7-10分钟后，心肌细胞 动作电位零相最大去极化速率从给药前的297 士 54v/s下降至264 士 47v/s (P < 0. 001)， 持续60分钟，说明该药有延缓心肌细胞动作电位传导的作用，起到增加心肌收缩力，改善 血液循环的作用。因此，阿魏酸哌嗪在临床上主要应用于脑血管病、冠心病、肾小球疾病、糖 尿病性血管病变、脉管炎等疾病的治疗；治疗剂量为100-200mg/次，一日三次。(1)用于治 疗脑梗死55例，显效16例，好转25例，总有效率为74. 54%,与低分子右旋糖酐30例对照 比较，经统计学处理无显著差异。但从血液流变学指标对照比较，低分子右旋糖酐组治疗前 后无改善，而阿魏酸哌嗪组治疗后有显著改善(P < 0. 05-0. 01)。(2)用于治疗冠心病心绞 痛51例，其中显效21例，改善20例，总有效率为80. 2%。心电图疗效分析，显效15例，改 善16例，总有效率60.7%。(3)用于治疗血栓闭塞性脉管炎8例，显效4例，好转2例，进 步2例。(4)治疗肾小球疾病7例，治疗后血纤维蛋白原(Fl)明显降低6例，尿FDP明显降 低5例。我们经过大量文献检索发现，阿魏酸哌嗪在临床主要应用于冠心病、脑血管病、肾 小球疾病、糖尿病血管并发症、脉管炎等疾病的治疗，没有应用于肺动脉高压方面的文献报 道；而且阿魏酸哌嗪在治疗这些疾病时常规剂量为100-200mg/次，一日三次。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物的 新用途，具体是在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案是阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生 物在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本专利技术的目的在于提供阿魏酸哌嗪及其衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制备预 防和治疗肺动脉高压，尤其是以肺血管阻力进行性增高为主要特征的疾病药物中的应用。本专利技术涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗毛细血管前性肺动脉高压如原发性 肺动脉高压、肺栓塞等药物中的应用。本专利技术涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗高动力性肺动脉高压如先天性心脏4病、甲亢等药物中的应用。本专利技术涉及阿魏酸哌嗪作为制备预防和治疗毛血管后性肺动脉高压如二尖瓣狭 窄、左心衰等药物中的应用。本专利技术所述阿魏酸哌嗪，是指以3-甲氧基_4羟基桂皮酸哌嗪为基础的任何结构 修改的衍生物和化学结构相似的化合物，包括且不限于阿魏酸哌嗪、阿魏酸钠、阿魏酸川芎 嗪、阿魏酸乙酯。本专利技术还进一步涉及阿魏酸哌嗪作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿魏酸哌嗪和／或阿魏酸哌嗪的衍生物在制备预防和／或治疗肺动脉高压的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐楷，
申请(专利权)人：四川宝盛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]