本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）所表示的新型取代的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式（Ⅰ）的取代基具有本说明书所限定的涵义。本发明专利技术还提供了这些化合物的制备方法，药物组合物以及治疗或预防ＰＴＰ－１Ｂ介导的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及一种新型取代的杂环化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法和包含它们的药学上可接受的组合物及其在治疗疾病中的应用。 可利用所述化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制来治疗糖尿病和肥胖。 2.相关领域的描述 II型糖尿病(T2DM)也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，全球糖尿病患者约有15亿且这个数字每年还在不断增长。类似地，肥胖的发生与患病也在以惊人的速率增长。肥胖还与心脏病、糖尿病、中风、高血压和一些癌症有关。肥胖发病率的增加是导致糖尿病增长的主要原因。II型糖尿病和肥胖过去主要在成人中发生，与久坐式生活方式有关，但是现在也已成为儿童医疗问题(SinhaR.等，NEJM 346；802-10；2002 & Rocchini AP.，NEJM 346；854-55；2002)。人群中II型糖尿病和肥胖发生率的增加促使我们寻找新的治疗方案。 肥胖与II型糖尿病的关系存在种族因素，与胰岛素抵抗性有关。II型糖尿病和肥胖的特征在于激素、胰岛素和来普汀(leptin)耐受性，可能是因为减弱或减小了来自受体的信号传导(Kishor M.Wasan & Norbert A.Looije；J PharmPharmaceut Sci(www.cspscanada.org)8(2)259-271，2005) 遇到进行性胰岛素抵抗时为了维持胰岛素体内稳态，胰腺分泌越来越多的胰岛素。然而，当β-细胞不再能够分泌足够量的胰岛素时，发生高血糖症和II型糖尿病。胰岛素抵抗在诸如葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、肥胖和高脂血症等异常状态中起重要作用。已发现胰岛素信号传导缺陷是胰岛素抵抗的根本原因，因而研究者特别感兴趣能改善胰岛素受体信号传导的治疗方案。 目前存在的II型糖尿病疗法包括阿卡波糖、磺脲、双胍、噻唑啉二酮和胰岛素疗法。这些疗法解决了II型糖尿病中存在的各种代谢缺陷。不幸的是，这些疗法都没能解决多重缺陷。这些疗法还具有其自身缺陷。磺脲存在低血糖和体重增加的风险，而阿卡波糖存在胃肠道副作用。双胍也可引起胃肠道副作用和乳酸性酸中毒，并且因为报道其仅在有限人群中有效。研究较多的噻唑啉二酮类(TZDs)具有体重增加、水肿、恶心、反应速率差并且仅在有限人群中有效等缺陷。最终使用的胰岛素疗法则存在给药途径、低血糖症和体重增加等方面的问题。因此，目前存在的糖尿病治疗都不能解决胰岛素信号传导的问题。 因此，需要能够改善胰岛素信号传导、同时解决常见的低血糖症和体重增加等副作用的II型糖尿病口服疗法。 由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)关键蛋白介导的可逆的酪氨酸磷酸化是调节细胞代谢和有丝分裂信号转导中涉及的主要过程之一(Moller等，2000)。胰岛素受体(IR)是一典型例子。与胰岛素结合后，产生的构象变化导致IR在确定的酪氨酸残基上自磷酸化，从而启动活化级联反应(Hubbard，1997)。PTP通过使PTK，包括IR和其它下游信号传导蛋白上的酪氨酸残基脱去磷酸来下调信号转导途径。因此，提出选择性抑制关键PTP作为维持或者甚至是启动信号传导途径活化的方式，因此，这些试剂可用于治疗信号传导提高或延长的疾病(Taylor and HiIl5 2004)。 在为获取胰岛素增敏剂的各种候选靶物质中，特别感兴趣的是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，因为它在调节胰岛素信号传导级联反应的活性过程中起着关键作用。已鉴定了一些PTPs，包括PTP1B、PTPα、白细胞抗原相关(LAR)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)。尤其感兴趣的是PTP1B，因为它是胰岛素受体活性的关键调节蛋白，作用于胰岛素受体并下调信号传导成分如IRS1。 认为PTP1B是体外胰岛素信号传导途径的负调节蛋白。实验证据也表明，该蛋白的裸鼠(mice null)中葡萄糖耐量、胰岛素敏感以及饮食导致的肥胖耐受性增加(Klaman等，2000). 进行敲除研究来理解PTP1B在整个胰岛素信号传导和葡萄糖代谢生理学过程中的重要性(Klaman等，2000，Elchebly等，1999)。PTP1B敲除小鼠具有抗糖尿病治疗所希望的许多特征。重要的是，敲除小鼠生长正常。这些动物的血糖和胰岛素水平较低，因而胰岛素敏感性显著提高。而且，肌肉和肝中胰岛素刺激的胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平和IRS-I升高/延长。这与PPARγ类胰岛素增敏剂激动剂的主要靶组织不同，它的靶组织是脂肪组织。这些动物的血浆甘油三酯水平也降低。但是，最显著地，敲除动物还能在接受高脂饮食时抵抗体重增加。它们的体脂较低。胰岛素是一种同化激素，给予胰岛素通常与体重增加而不是体重减轻有关。许多近来的研究认为，PTP1B与JAK2的去磷酸化有关，是重要的来普汀受体第二信使。因此，抵抗体重增加可能是因为提高的来普汀作用(Cheng等，2002)。 通过用PTP1B反义构建物治疗遗传性糖尿病小鼠来研究PTP1B抑制作用。腹膜内给予db/db和ob/ob小鼠高度选择性的第二代PTP1B ASO，每周一次，持续4周，导致血糖水平显著降低至接近正常值。重要的是，未观察到低血糖症。ob/ob小鼠中，血糖降低伴随着高胰岛素血症的缓解。这些结果结合处理的糖尿病小鼠在葡萄糖和胰岛素耐量试验中性能的改善提示，ASO起胰岛素增敏剂的作用。此外，与PTP1B敲除小鼠中是试验相同，用PTP1B ASO处理的脂肪饮食正常小鼠中可见体重增加的明显下降(Gum等，2003；Rondinone等，2002；Zinker等，2002)。 因此，从PTP1B敲除和PTP1B抑制研究的科学数据清楚表明，PTP1B抑制通过提高胰岛素信号传导来改善胰岛素敏感性。它们适用于控制或治疗I型或II型糖尿病，适用于提高葡萄糖耐量和降低胰岛素抵抗。这些抑制剂通过改善莱普汀信号传导和功能还适用于治疗饮食导致的肥胖， 而且，有证据表明，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B适用于治疗诸如自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症以及各种形式的癌症等疾病(J.Natl.Cancer Inst.86372-378(1994)；MoI.Cell.Biol.146674-6682(1994)；The EMBOL，121937-1946(1993)；J.Biol.Chem.26930659-30667(1994)；和BiochemicalPharmacology 54703-711(1997))。 因为在T2DM、肥胖、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症和各种形式的癌症等疾病状态下，上调蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B所起的重要作用，特异性抑制该酶的试剂可提供所需的治疗效果而没有抑制效果磷酸酶产生的不良副作用。 因此，仍然需要PTP1B抑制剂的新型化合物。发现，本专利技术化合物绝对能够抑制酶PTP1B，因而具有治疗PTP1B酶介导的疾病的价值。 WO2004047760和WO2005082901描述了某些噻唑啉化合物及其制备方法，是适用于治疗与hYAk3蛋白失衡或不当有关的疾病的hYAk3抑制剂。 WO2006002829、WO2006040050和WO2006040052描述了某本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或前药，＊＊＊式中，Ａ选自：＊＊＊Ｂ选自：＊＊＊Ｌ选自：－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＮＨ－ＣＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＮＨＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ（ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＨ）－；Ｃ选自：ｉ）苯基，ｉｉ）萘基，ｉｉｉ）吲哚基，ｉｖ）噻唑基，ｖ）苯并咪唑基；Ｙ选自：＊＊＊ｐ是１、２或３；Ｒ↓［１］选自：－ｉ）氢，ｉｉ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↓［４］，ｉｉｉ）－Ｘ（ＣＨ↓［２］－）↓［ｎ］－芳基，其中ｎ选自０、１或２，Ｘ选自Ｓ、ＮＨ或Ｏ，ｉｖ）－Ｓ－烷基，ｖ）－ＯＲ↓［４］，ｖｉ）ＯＣＨ↓［２］－环烷基，其中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，ｖｉｉ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＮＨ↓［２］，ｖｉｉｉ）－ＣＮ，ｉｘ）卤素，ｘ）烷基，ｘｉ）－ＳＯ↓［２］芳基，ｘｉｉ）－ＣＦ↓［３］，ｘｉｉｉ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，ｘｉｖ）－ＣＯ烷基，ｘｖ）－ＮＨ↓［２］，ｘｖｉ）－ＮＯ↓［２］，ｘｖｉｉ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＮＨ－ＰｈＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↓［４］，ｘｖｉｉｉ）四唑基，ｘｉｘ）三唑基，ｘｘ）吡咯基，ｘｘｉ）苯并咪唑基，ｘｘｉｉ）吡唑基，ｘｘｉｉｉ）邻氨羰苯甲酰，ｘｘｉｖ）苯基，任选地被一个或多个选自氰基、氨基、羧基、卤素、硝基、烷基、羟基、－Ｏ－烷基的基团取代，ｘｘｖ）联苯基，ｘｘｖｉ）－ＯＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，ｘｘｖｉｉ）吡啶基，ｘｘｖｉｉｉ）噻吩基，ｘｘｉｘ）二甲基氨基，ｘｘｘ）－ＣＨ↓［２］ＯＨ，ｘｘｘｉ）－ＣＦ↓［２］Ｈ，ｘｘｘｉｉ）－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［４］，ｘｘｘｉｉｉ）ＮＨＣＯ烷基，ｘｘｘｉｖ）－ＯＣＦ↓［３］，＊＊＊其中，ｘ如上所述；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自：ｉ）氢，ｉｉ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↓［４］，ｉｉｉ）－Ｓ－烷基，ｉｖ）－ＯＲ↓［４］，ｖ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＮＨ↓［２］，ｖｉ）－ＣＮ，ｖｉｉ）卤素，ｖｉｉｉ）烷基，ｉｘ）－ＣＦ↓［３］，ｘ）－ＣＯＯＲ↓［４］，ｘｉ）芳基，ｘｉｉ）－ＣＯ烷基，ｘｉｉｉ）－ＮＨ↓［２］，ｘｉｖ）－ＮＯ↓［２］，ｘｖ）－ＣＦ↓［２］Ｈ，ｘｖｉ）噻吩基，ｘｖｉｉ）ＮＨＣＯ烷基，ｘｖｉｉｉ）－ＯＣＦ↓［３］；Ｒ↓［４］选自氢或烷基；Ｒ↓［５］选自：ｉ）－ＣＯＯＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RK巴纳基，RC古普塔，D塔利，M罗得，B舒塔，D姆拉尼，P帕塔克，T乔克斯，A查达瑞，
申请(专利权)人：托伦脱药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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