本发明专利技术涉及药物化学领域，具体提供了一系列一氧化氮供体型白杨素衍生物，由白杨素在７位和５位进行修饰制备得到，在体内能释放一氧化氮和白杨素衍生物，发挥降糖、降压、促进血管生成和改善血管内皮功能以及脂质代谢异常的作用，具有在制备治疗糖尿病、糖尿病心血管并发症和代谢综合征及内皮功能受损性疾病药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型白杨素衍生物，它们的制备方法，以及这些化合物医药用途，特别是作为治疗糖尿病、糖尿病心血管并发症和代谢综合征及其相关疾病药物的用途。
技术介绍
黄酮类化合物是一类低分子天然植物成分，广泛存在于蔬菜、水果和药用植物中，毒副作用小，具有广泛的药理作用。通过抗氧化、抑制α-葡萄糖苷酶、类胰岛素样作用、抑制小肠对糖的吸收以及抗病毒感染等途径起到防治糖尿病的作用，并能抵抗血小板凝集、微血管病变和蛋白质非酶糖基化等作用起到防治糖尿病并发症的作用。 白杨素(chrysin)是一种黄酮类化合物，化学名称为5，-二羟基黄酮，具有抗氧化、抗焦虑、抑制芳香酶、抗肿瘤、化疗增敏等药理作用。Villar等(Villar et al.Effectsof chrolic chrysin treatment of spontaneous hypertension rats Letter planta med200268847-50.)研究发现，在自发性高血压大鼠(SHR)，小剂量(20mg/Kg.d)口服给予白杨素，6周后高血压大鼠收缩压下降大约9％，并能改善自发性高血压大鼠心脏肥大和内皮功能。而对血压正常的WKY大鼠血压没有影响。其心血管保护作用被认为是其抗氧化作用所致。Joon-Su Shin等(Joon-Su Shin，Kyoung-Soon Kim，etal.SYNTHESIS AND HYPOGLYCEMIC EFFECT OF CHRYSIN DERIVATIVES Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)869-874.)对白杨素做了一些结构改造，发现7位羟基烷基化后，部分衍生物具有降低链脲佐菌素所致1型糖尿病大鼠血糖的作用。以10mg/kg.d剂量口服给予7位羟基丁烷取代产物，连续7天，可使链脲佐菌素所致1型糖尿病大鼠血糖下降达53.7％。而白杨素本身未出现降糖作用。当一次给予500mg/kg的丁烷取代产物，未出现急性毒性反应。 Wallace JL等(Wallace JL，Reuter BK，Cirino G.Nitric oxide-releasingnon-steroidal anti-inflammatory drugsa novel approach for reducinggastrointestinal toxicity.J Gastroenterol Hepatol.1994；9Suppl1S40-4.)研究发现非甾体类抗炎药阿司匹林连接一氧化氮供体后其衍生物较之母体化合物具有更强的抗凝作用，更强的心血管保护作用，肾脏保护作用，促进伤口愈合作用。Yong-Qi Li等(Yong-Qi Li et al Nitric oxide donors and angiotensin-converting enzymeinhibitors act in concert to inhibit human angiotensin-converting enzymeactivity and platelet aggregation in vitro European Journal of Pharmacology2000.15-23.)把一氧化氮供体连接到血管紧张素转化酶抑制剂替米沙坦上做成一新化合物，发现其新化合物抗高血压作用较替米沙坦增强，且能减缓高糖高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠体重的增加，改善其葡萄糖耐量。被认为可能成为有效的抗高血压和抗糖尿病心血管并发症的药物。Kazuo等(Kazuo et al Pharmacological and biochemicalstudies on the possible role of nitric oxide in stress adaptation in ratsEuropean Journal of Pharmacology 493(2004)111-115.)研究发现，在饮水中补充亚硝酸钠能改善糖尿病微血管并发症糖尿病性肾病的早期肾小球损伤，降低微白蛋白尿，改善肾功能。Wang J等(Wang J，Shang F，Jiang R，Liu L，Wang S，Hou J，HuanM，Mei Q.Nitric oxide-donating genistein prodrugdesign，synthesis，andbioactivity on MC3T3-E1cells.J Pharmacol Sci.2007May；104(1)82-9.)把一氧化氮供体连接到黄酮类化合物金雀异黄酮(4’，5，7-三羟基异黄酮，被称为植物雌激素)上做成一新的金雀异黄酮衍生物用于对抗绝经后骨质疏松症，该衍生物在溶液中可持续低剂量释放NO达5小时，该衍生物可促进MC3T3-E1成骨细胞增殖，分化以及钙盐沉积，较之母体化合物对抗绝经后骨质疏松症作用明显增强且不良反应下降，被认为是一种很有前景的抗绝经后骨质疏松症药物。 目前，NO供体药物研究的趋势主要是利用前药原理将NO供体与生效药物结合起来形成一种更有效的结合型新药物。这种药物设计方式的优点在于提高药物的生物利用度、增加药物稳定性、减小毒副作用、促使药物长效化等。同时，它具有NO供体的特征，提供一种依赖于NO的生物活性。这种结合型新药物主要包括亚硝基硫醇/药物的结合物；硝酸盐/药物的结合物；呋咱氮氧化物/药物的结合物，其中不少获得专利并在临床上得到应用。 糖尿病〔Diabetes mellitus，DM〕是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床常表现为多饮、多尿、多食及疲乏等。糖尿病常以综合病症的形式出现，即患者常伴有其他慢性疾病，如动脉粥样硬化、高血压等。据世界卫生组织(WHO)统计，在全世界，1985年诊断患糖尿病的人数为3000万，1995年上升到1.35个亿。WHO预测在2025年将有3亿人患此疾病。增长的主要原因是随着物质生活的提高，人们的环境因素、饮食习惯和其他生活方式发生改变所致。 按照第16届国际糖尿病联盟会议的建议，糖尿病分为2种类型1型糖尿病，又称胰岛素依赖性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)；2型糖尿病，又称非胰岛素依赖性糖尿病(noninsulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)。2型糖尿病约占糖尿病病人总数的90％，发病年龄多在35岁以后，起病缓慢、隐匿，部分病人是在检查其他疾病时才发现的。目前，全世界糖尿病的发病率为2％-3％；北美为5％；中国内地为3.21％；香港地区为6.7％。随着生活水平的提高和人口老龄化，糖尿病的发病率也在逐渐提高，目前，全世界糖尿病患者数目年增长率为4％-5％。据美国糖尿病协会(ADA)报道，1997年美国花费在糖尿病病人上的费用为980亿美元，其中440亿美元直接用于药物和疾病的治疗。 随着患糖尿病时间的延长，体内代谢紊乱如得不到很好的控制，常引发糖尿病血管病变本文档来自技高网...
【技术保护点】
一氧化氮供体型白杨素衍生物，其特征在于，具有通式Ⅰ结构： ＊＊＊ Ⅰ 其中，Ｒ↓［２］为Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］－＊－，Ｒ↓［１］为以下Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ结构中任意一个：－（ＣＨ↓［２］）ｎＯＮＯ↓［２］Ⅱ，其中，ｎ为小于１８的偶数； －＊＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）ｎＯＮＯ↓［２］Ⅲ，其中，ｎ为小于１８的偶数； ＊＊＊ Ⅳ；＊＊＊Ⅴ，其中Ａ选自：＊＊＊。
【技术特征摘要】
1.一氧化氮供体型白杨素衍生物，其特征在于，具有通式I结构I其中，R2为H、-CH3、-CH2CH3或R1为以下II，III，IV，V结构中任意一个其中，n为小于18的偶数；其中，n为小于18的偶数；其中A选自2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型白杨素衍生物，其特征在于，R2为R1为II结构-(CH2)nONO2或R2为H，R1为II，III，IV，V结构中任意一个其中，n为小于18的偶数；其中，n为小于18的偶数；其中A选自3.权利要求1或2所述的一氧化氮供体型白杨素衍生物的制备方法，其特征在于，对白杨素7位进行修饰，所述修饰为将白杨素先在7位烷基化再硝基化；或先将白杨素7位羧甲基化，再烷基化连接烷基链，然后硝基化；或先将白杨素7位羧甲基化，得到羧甲基化白杨素，再与呋咱氧化物或呋咱氧化物连接羟基苯甲醇的化合物酯化。4.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：邹晓青，彭圣明，李元建，姜德建，邓汉武，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。