具有治疗活性的金刚石形衍生物制造技术

本发明专利技术涉及表现出治疗活性的金刚石形衍生物。更具体地，本文的金刚石形衍生物在神经学障碍的治疗中显示出治疗效果。还提供了在需要治疗的受试者中治疗、预防和抑制神经学障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及表现出治疗活性的金刚石形衍生物(diamondoid derivatives )。更具体地，本文的金刚石形衍生物在神经障碍的治疗 中表现出治疗效果。还提供了在需要治疗的受试者中的神经学障碍的 治疗、预防和抑制的方法。
技术介绍
神经障碍属于临床医学中最常见的疾病。神经障碍可以影响知觉、 记忆、认知功能、与他人的交流，造成语言障碍，并引起影响脑、脊 髓、神经和肌肉的症状。更严重的神经障碍会造成癫痫发作、昏迷、 运动性丧失、慢性疼痛和甚至死亡。例如，在西方国家，中风是死亡 的笫三个最常见原因，并且是仅次于阿尔茨海默氏病的第二个神经残 疾最常见的原因。神经疾病仍然是成年人丧失独立性的惯例配置 (institutional placement)主要原因。Harrison's Principles of Internal Medicine, Isselbacher ed. 13th Ed 。 (1994) New York: McGraw-Hill, Inc.: 2203-2204。金刚石形化合物(diaraondoids)是具有刚性结构的笼形烃分子， 类似于金刚石晶格的微小片段。Fort， Jr., 等, damamtane: Consequences of the Diamondoid Structure,， Chem. Rev.， 64:277-300 (1964)。单金刚烷(adamantane )是金刚石形化合物系列中的最小成员，由一个金刚石晶体亚基组成。二金刚烷(diamantane) 含有2个金刚石亚基，三金刚烷(triamantane)含有3个，依此类推。单金刚烷目前可以商业化得到，已经广泛地研究了它的热力学稳 定性和功能，以及含有单金刚烷的材料的性质。已经发现，含有单金 刚烷的衍生物具有某些药物用途，包括抗病毒性质和作为生物化学合 成中的阻断剂和保护基的用途。例如，"-甲基-l-单金刚烷甲基胺氢 氯化物(Flumadine (remantidine) Forest Pharmaceuticals， Inc.) 和l-氨基金刚烷氢氯化物(Symmetrel (金刚烷胺(amantadine )) Endo Laboratories, Inc.)可以用于治疗流感。单金刚烷也用于治疗 帕金森病。但是，尽管研究已经提出了单金刚烷衍生物的应用，对于其它两 种低级金刚石形衍生物(二金刚烷或三金刚烷)的研究非常有限。美国 专利号5， 576， 355公开了具有抗病毒性质的单金刚烷和二金刚烷醇、 酮、酮衍生物、金刚烷基氨基酸、季盐或其组合的制备。美国专利号 4，600，782描述了用作抗炎药的取代的螺化 合物的制备。美国专利号3， 657,273公开了具有抗细菌、抗真菌、抗 藻类、抗原虫和抗炎性质、以及具有止痛和抗高血压性质的抗生素单 金刚烷-1， 3-二曱酰胺的制备。大量证据已经证实，神经递质谷氨酸(glutamate )是参与脑正常 功能(辦如，运动，学习和记忆)和病理损伤(辦如，慢性和急性神经毒 性，例如分别在阿尔茨海默氏痴呆和中风之后的细胞死亡)的关键介 质。阻断谷氨酰胺能画DA受体的离子通道孔的低亲和力、非竟争性 抑制剂，例如单金刚烷衍生物美金刚已经在治疗许多神经障碍中显示 了效能。但是，病理性过量的谷氨酸受体活性的抑制和正常谷氨酰胺 能功能的干扰之间的治疗窗是狭窄的。需要能抑制和治疗神经障碍的 新的试剂、组合物和4吏用这些试剂和组合物的方法，它们可以单独使 用，或与其它试剂联合使用。谷氨酸受体的结构、功能和药理学在许多介导神经元之间的突触传递的化学品中，谷氨酸已经占据 主要刺激性神经递质的位置。对谷氨酸受体的结构、功能和药理学的 研究已经显示，它们是较大的多亚基跨膜蛋白，受到多种相互作用类型的调节。它们可以分成2大家族离子型和代谢型。离子型家族由 称作AMPA受体(4基因GluRl-4)， kainate受体 (5基因 GluR5-7, KA1和KA2)和NMDA受体(7基因NR1， NR2A-D， NR3A和 NR3B)的3个主要的药理上和遗传上确定的配体-门控离子通道亚家族 组成。NMDA受体(NR)独特地需要2种专性的共激动剂，谷氨酸(结合 NR2)和甘氨酸(结合NR1),以便打开离子通道和允许0&++离子的流 入。通道打开或门控受到许多变构调控剂的结合的影响Zn++(NR2A) 的高亲和力抑制，低浓度多胺例如精胺(NR1)的电流增强。这两种效应 都是pH依赖型的(H+离子效应)。此外，孔通道中内源性"§++ 结合对静止NR的抑制提供0&++离子流的特征电压依赖性，尽管机理 细节仍然是有争论的。现在的证据表明，导致通道打开和离子通过的配体结合的原始概 念过于简单。多种配体和效应物的组合作用产生各种各样部分地至完 全地激活的具有不同构象的受体，导致不同的Ca++通道特征，它们都 是动力学上可互变的。证据包括结合和功能测定的组合，所述测定将药理试剂和在激动剂位点(甘氨酸和谷氨酸)含有任一种特定蛋白突变的重组受体相组合 or the use of single channel recording techniques 。脑(中枢神经系统，CNS)中的NR亚家族的谷氨酸受体在维持正常 认知功能中是关键的。它们包括a)陈述记忆(有意识地回忆自身经 历的事件或事实)，包括巩固来自视觉识别或空间学习的记忆；b)联 想性条件形成(例如水迷宫逃跑任务中的空间学习)，包括获取(形成/巩固)渴望性和厌恶性条件形成或消除(当增强剂(辦如斧參或撞击) 与学习特定任务相关时，或消除反应时)，但是不会维持已经建立的习 性，和；c)执行功能，例如恢复(工作记忆)和有识别力的学习 。在发现谷氨酸作为关键的刺激性神经递质的作用的同时，也确定 了它在"兴奋性中毒，，中的作用。该现象的首次实验证实是在1957由Lucas和Newhouse完成，他们将谷氨酸皮下地注射给动物，发现了 对视网膜神经节细胞的特异性损伤，尽管术语"兴奋性中毒"是在IO 年后才由01ney提出。此后，已经发现许多对脑的损伤(从急性头部 创伤和中风至慢性渐进性痴呆例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)都 涉及过度的谷氨酸胞外积累、从而导致谷氨酸受体的过度刺激、和 0&++的过度积累造成的神经元细胞死亡。该概念因而引起了作为药物 性质的神经保护，该药物可以拮抗谷氨酸受体，以便限制兴奋性中毒 和保持神经元功能。基于这些基础研究，对谷氨酸受体拮抗剂和尤其是NR提出了许多治疗应用。尽管谷氨酸如何调节0&++离子流入和流出神经元的生物化学和 药理学的复杂性，普遍认为NR对神经传递的控制是治疗许多神经障碍 的重要的可能方式。迄今最有成果的NR通道活性的药理学调节可能源 自与通道孔直接相互作用的药物。数十种这样的药物(见下表)正在进 行临床试验，或为许多适应症而上市销售。 其它临床研 究已经涉及表现出与甘氨酸或谷氨酸共激活位点的竟争性或非竟争性 结合的高亲和力的选择性的谷氨酸受体拮抗剂，以及结合多胺位点的 拮抗剂和亚基选择性药物。不考虑抑制模式，在大多数情况下，结果 已经证实了不充分的治疗效用和/或过度的不利作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立地选自：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级链烯基，烷氧基，氨基，亚硝基，硝基，卤素，环烷基，羧基，酰氧基，酰基，氨基酰基和氨基羰氧基；Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１４］，Ｒ↑［１７］，Ｒ↑［１８］，Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］是氢；条件是，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］中的至少２个不是氢；且当Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］中剩余的是氢时，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［１２］二者或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［８］二者不相同；和其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘升高，FW兰姆，SF西亚曼纳，RM卡尔森，JE达尔，
申请(专利权)人：切夫里昂美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]