盐酸洛美利嗪的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种合成盐酸洛美利嗪的方法，包括如下步骤：（１）将２，３，４－三甲氧基苯甲醛和双（４－氟苯基）甲基哌嗪按摩尔比１∶１至１∶２．５投料，加热熔化；（２）按与２，３，４－三甲氧基苯甲醛的摩尔比为１∶１的比例滴加甲酸，反应１至３小时；（３）冷却后，加入的浓盐酸－无水乙醇混合溶液反应１－５小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；（４）用乙腈－甲醇混合溶液或乙腈－乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流时间在１小时以上。本发明专利技术中不经成盐反应，直接得到盐酸洛美利嗪，可得收率大大提高（大于８０％），而且用重结晶液纯化后可得到了单一的药用晶型，适合吨级规模的大工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成盐酸洛美利嗪(1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-4-哌嗪二盐酸盐)的方法。
技术介绍
偏头痛是一种常见的慢性反复发作的单侧型头痛。我国是偏头痛高发地区。盐酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)是一种新型的二苯哌嗪类钙通道阻滞剂，它可选择性地增加脑血管血流量而对周围血管作用影响较小，还能抑制扩散抑制(Spreadingdepression)和神经炎，保护人和动物免遭脑缺血和缺氧的损害，因此开发盐酸洛美利嗪治疗偏头痛具有广阔的市场前景。鉴于盐酸洛美利嗪具有明显的经济效益和社会效益，人们研究发展了许多不同的合成方法。尽管合成盐酸洛美利嗪的方法很多，但是具有工业价值的方法却未见报道。盐酸洛美利嗪的合成一般采用以下三种方法。方法A2，3，4-三甲氧基苄氯与双(4-氟苯)甲基哌嗪在碱性条件下缩合；方法B2，3，4-三甲氧基苯甲醛与双(4-氟苯)甲基哌嗪还原缩合；方法C2，3，4-三甲氧基苯甲基哌嗪与双(4-氟苯)甲基氯反应。三条路线相比较，方法A收率低、操作繁琐、得到的盐酸洛美利嗪药用晶型含量低；方法B收率低，预计工业生产成本较高，不适宜工业生产；方法C收率较路线B高，但起始原料国内没有出售，若按传统方法制备，势必增加反应步骤和生产成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题就是现有的盐酸洛美利嗪合成技术产率较低，工业生产价值不大，单一的盐酸洛美利嗪药用晶型较难获得的问题。本专利技术以前述方法A为基础，将2，3，4-三甲氧基苯甲醛(I)与双(4-氟苯)-甲基哌嗪(II)还原缩合得盐酸洛美利嗪粗品，提纯后得盐酸洛美利嗪，包括如下步骤(1)将2，3，4-三甲氧基苯甲醛和双(4-氟苯基)甲基哌嗪按摩尔比1∶1至1∶2.5投料，加热熔化； (2)按与2，3，4-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1的比例滴加甲酸，反应1至3小时；(3)冷却后，加入的浓盐酸-无水乙醇混合溶液反应5小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；(4)用乙腈-甲醇混合溶液或乙腈-乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流时间在1小时以上；为了进一步提高产品质量，可在步骤(3)之后增加一个脱色步骤，脱色步骤中所采用的脱色剂为活性炭。本专利技术的主要化学反应式如下 本专利技术生产过程中产生的废液通入酸碱池，中和其中的盐酸、甲酸等，再流入废水处理池进行废水处理。乙醇，甲醇以及乙腈溶液可通过管道直接蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留物和生产过程中脱色用的活性炭可通过管道一起送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶液回收利用也可大大降低生产成本。盐酸洛美利嗪存在I型、II型两种晶型，而一般的合成产物中都存在着两种晶型，本专利技术得到的最终产品中II型晶型的盐酸洛美利嗪含量高，而II型比I型的生物利用度高，疗效更确切，故做成制剂产品后的生物利用度高、可缩短了病人的治疗时间和减缓了病人的痛苦。本专利技术与当前文献报道的合成方法相比具有如下优点1、所用原料国内均有大规模生产，无需自己合成，大大降低了成本。2、收率高，由文献的60％左右提高稳定在80％以上。3、稳定且高质量的获得盐酸洛美利嗪的药用晶型。4、反应安全可靠，操作简单，“三废”处理合理，利于工业上吨级规模生产。具体实施例方式实施例1将2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和双(4-氟苯基)甲基哌嗪1500g投入反应瓶中，用100℃油浴缓慢熔化，熔化完全后，缓慢滴加260ml甲酸，滴完后继续在此温度下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入960ml浓盐酸(37％)和9600ml无水乙醇再搅拌回流1小时，然后加入活性炭60g，继续搅拌脱色0.5小时。过滤，滤液慢慢冷却析晶，得白色晶体2507.4g，收率90.02％，mp202℃(文献mp204℃)母液回收冷却仍可得盐酸洛美利嗪粗品，可提高收率。取盐酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-甲醇(80％-20％)混合溶液7000ml，搅拌下加热1小时，冷却过滤得白色晶体，烘干得精品1204.6g，此精品即为盐酸洛美利嗪的II型晶型。收率61.76％，mp208.0-209.5℃。实施例2将2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和双(4-氟苯基)甲基哌嗪3750g投入反应瓶中，用100℃油浴缓慢熔化，熔化完全后，缓慢滴加260ml甲酸，滴完后继续在此温度下搅拌反应3小时，冷却至室温，加入960ml浓盐酸(37％)和9600ml无水乙醇再搅拌回流5小时，然后加入活性炭90g，继续搅拌脱色1小时。过滤，滤液慢慢冷却析晶，得白色晶体2548.6g，收率91.5％，mp202℃(文献mp204℃)。取盐酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-乙醇(80％-20％)混合溶液7000ml，搅拌下加热1小时，冷却过滤得白色晶体，烘干得精品1057.7g。收率54.23％，mp207.8-208.9℃。本专利技术的有关技术指标的实验数据如下 本专利技术所用原料如2，3，4-三甲氧基苯甲醛，双(4-氟苯)甲基哌嗪，甲酸，浓盐酸，乙醇，甲醇，乙腈，活性炭等均可用工业级试剂。反应安全可靠，操作简单。所得产品经质谱，核磁共振，红外光谱，元素分析确证结构无误，详见下表 权利要求1.一种，其特征在于包括如下步骤(1)将2，3，4-三甲氧基苯甲醛和双(4-氟苯基)甲基哌嗪按摩尔比1∶1至1∶2.5投料，加热熔化；(2)按与2，3，4-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1的比例滴加甲酸，反应1至3小时；(3)冷却后，加入的浓盐酸-无水乙醇混合溶液反应1-5小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；(4)用乙腈-甲醇混合溶液或乙腈-无水乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流时间在1小时或1小时以上。2.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(3)之后还包括一个脱色步骤，脱色时间为0.5-1小时。3.如权利要求2所述的，其特征在于脱色步骤中所采用的脱色剂为活性炭。4.根据权利要求1或2所述的，其特征在于步骤(3)中所述的浓盐酸/无水乙醇混合溶液是按浓盐酸与无水乙醇的体积比为10∶1的比例配制而成的。5.根据权利要求1或2所述的，其特征在于浓盐酸为重量比为37％或以上的盐酸。6.根据权利要求1或2所述的，其特征在于步骤(4)中所述的重结晶液的用量与盐酸洛美利嗪粗品的比例在1∶3(g/ml)至1∶5(g/ml)之间。7.根据权利要求1或2所的，其特征在步骤(4)中所述的乙腈-甲醇混合溶液是中乙腈和甲醇的体积比为50∶50-80∶20。8.根据权利要求1或2所的，其特征在步骤(4)中所述的乙腈-乙醇混合溶液是中乙腈和乙醇的体积比为50∶50-80∶20。9.根据权利要求1或2所的，其特征在步骤(4)的反应温度为70-80℃。全文摘要本专利技术涉及一种合成盐酸洛美利嗪的方法，包括如下步骤(1)将2，3，4－三甲氧基苯甲醛和双(4－氟苯基)甲基哌嗪按摩尔比1∶1至1∶2.5投料，加热熔化；(2)按与2，3，4－三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1的比例滴加甲酸，反应1至3小时；(3)冷却后，加入的浓盐酸－无水乙醇混合溶液反应1－5小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；(4)用乙腈－甲醇混合溶液或乙腈－乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于包括如下步骤：（１）将２，３，４－三甲氧基苯甲醛和双（４－氟苯基）甲基哌嗪按摩尔比１∶１至１∶２．５投料，加热熔化；（２）按与２，３，４－三甲氧基苯甲醛的摩尔比为１∶１的比例滴加甲酸，反 应１至３小时；（３）冷却后，加入的浓盐酸－无水乙醇混合溶液反应１－５小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；（４）用乙腈－甲醇混合溶液或乙腈－无水乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流时间在１小时或１小时以上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，朱月，刘彩连，唐平，曹富，陈慧，
申请(专利权)人：南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]