硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途。所述化合物具有下述通式(I)：所述化合物具有下述通式(I)：所述化合物具有下述通式(I)：

【技术实现步骤摘要】
硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。

技术介绍

[0002]结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一，时至今日，结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌,结核是导致死亡人数最多的感染性疾病(高于HIV)。
[0003]据世界卫生组织(WHO)发布的《2019年全球结核病报告》显示，2018年全球新发结核病患者约1000万，患者数量近几年比较稳定。2018年全球估计HIV阴性的结核病死亡数约为120万，另外还有HIV阳性的结核病死亡数约为25.1万。同时，2018年全球估计约有48.4万人为新发的耐利福平结核病(RR-TB)，而这些人中有78％为多重耐药结核病(MDR-TB)。在MDR-TB患者中，有6.2％估计为广泛耐药结核病(XDR-TB)。有三个国家占了全球一半的MDR/RR-TB病例：印度(27％)、中国(14％)和俄罗斯(9％)。
[0004]目前对于敏感性结核的一线治疗采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四药联合治疗策略，虽然治疗成功率可达85％以上，但治疗周期长达6个月，且治疗副作用大，例如，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性，乙胺丁醇可导致视神经损害等。部分人群未能得到正规治疗，部分人群则由于治疗不彻底或者治疗不当而发展成为耐药性结核(利福平耐药或多药耐药)。对于耐药性结核，治疗周期更长、治疗副作用更大、而其治疗成功率仅为55％左右。耐药性结核，尤其是多药耐药结核和广泛耐药结核是导致结核病人，特别是免疫缺陷人群病人,如艾滋病和结核病双重感染病人死亡的主要原因。
[0005]WO9701562公布了许多硝基咪唑类化合物，代表化合物PA-824(pretomanid)，具有全新的作用机制，可用于治疗结核。2019年8月，FDA宣布批准由非盈利组织全球结核病药物开发联盟(TB Alliance)开发的pretomanid上市，与贝达喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)联用，治疗特定高度耐药肺结核(TB)患者。然而，PA-824由于其水溶解性小,生物利用度低,口服给药时需要制成复杂的片剂配方，且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett,2008,18(7),2256-2262.]。
[0006]日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)的OPC-67683[J.Med.Chem.,2006,49(26),7854-7860.]，作用机制类似于PA-824，用于治疗结核。该化合物于2014年5月获得欧盟委员会的上市批准，用于成人耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的治疗。虽然化合物活性较强，但具有和PA-824同样的问题，该化合物在水中溶解度很小，血浆稳定性差，限制其药代动力学性质，需要每天服用2次。同时PA-824和OPC-67683对hERG钾电流抑制活性很强，临床产生QT-QTc间期延长的副作用，存在严重的心脏毒性问题。因此该靶点药物还有进一步优化和完善的空间。我们对该靶点药物进行了系统的研究，取得了不错的成果(专利公开号：CN105732659A)，但是代表化合物在进行毒理实验时，PK-PD研究显示代表化合物具有“封顶”现象，难以进一步研究，并且小鼠体内药效没有超过PA-824。
[0007][0008]PA-824和OPC-67683结构式
[0009]鉴于以上情形，本领域目前仍然迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药，并且做到一天一次；安全性比现有药物具有优势。

技术实现思路

[0010]本专利技术旨在提供一类新型的抗结核药物，对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；具有理想的代谢性质，能够口服给药，并且做到一天一次；安全性比现有药物具有优势。
[0011]在本专利技术的第一方面，提供一种抗结核化合物，其是如式(I)所示的化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]式(I)中：m,n表示0-4之间的整数；
[0014]X为氧或NH；
[0015]R1选自氢，烷基,环烷基，或环烷基烷基，所述烷基，环烷基，或环烷基烷基是未取代的或任意被一至三个独立选自卤素，烷基的基团取代；
[0016]R2选自氢，烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，环烷氧基，卤素，氰基，或硝基，所述烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，或环烷氧基是未取代的或任意被一至三个独立选自卤素，烷基，烷氧基的基团取代。
[0017]在另一方式中，R1为氢或C
1-4
烷基，所述C
1-4
烷基是未取代的或任意被一至三个卤素取代。
[0018]在另一方式中，R2为C
1-4
烷基，C
1-4
烷氧基，C
1-4
烷硫基，卤素，或氰基，所述C
1-4
烷基，C
1-4
烷氧基，或C
1-4
烷硫基是未取代的或任意被一至三个卤素取代。
[0019]在另一方式中，所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。
[0020]在另一优选例中，所述化合物为下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式
12化合物，式13化合物，式14化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物，式18化合物，式19化合物，式20化合物，式21化合物，式22化合物，式23化合物，式24化合物，式25化合物，式26化合物，式27化合物，式28化合物，式29化合物，式30化合物，式31化合物，式32化合物，或式33化合物：
[0021][0022][0023][0024]在本专利技术的第二方面，提供一种如上所述本专利技术提供的抗结核化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0025](1)结构如式
Ⅰ-
5所示的化合物经还原得到结构如式
Ⅰ-
6所示的化合物；
[0026](2)结构如式
Ⅰ-
6所示的化合物经氯化得到结构如式
Ⅰ-
7所示的化合物；和
[0027]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗结核化合物，其是如式(I)所示的化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐：式(I)中：m,n表示0-4之间的整数；X为氧或NH；R1选自氢，烷基,环烷基，或环烷基烷基，所述烷基，环烷基，或环烷基烷基是未取代的或任意被一至三个独立选自卤素，烷基的基团取代；R2选自氢，烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，环烷氧基，卤素，氰基，或硝基，所述烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，或环烷氧基是未取代的或任意被一至三个独立选自卤素，烷基，烷氧基的基团取代。2.如权利要求1所述的抗结核化合物，其特征在于，R1为氢或C
1-4
烷基，所述C
1-4
烷基是未取代的或任意被一至三个卤素取代。3.如权利要求1所述的抗结核化合物，其特征在于，R2为C
1-4
烷基，C
1-4
烷氧基，C
1-4
烷硫基，卤素，或氰基，所述C
1-4
烷基，C
1-4
烷氧基，或C
1-4
烷硫基是未取代的或任意被一至三个卤素取代。4.如权利要求1所述的抗结核化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。5.如权利要求1所述的抗结核化合物，其特征在于，所述化合物为下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式12化合物，式13化合物，式14化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物，式18化合物，式19化合物，式20化合物，式21化合物，式...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵传生，向军，刘广才，董吉，宋海峰，
申请(专利权)人：南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：