一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法。本发明专利技术通过试验发现现有技术存在物料分层和稳定性风险，经过系统的研究确定了影响物料分层和稳定性的关键因素，通过控制甘露醇的粒径解决了分层倾向问题，通过加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠中一种或几种解决了有关物质增长问题，消除了生产过程中的质量潜在风险。过程中的质量潜在风险。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂研究领域，具体涉及的是一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法。

技术介绍

[0002]西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经过FDA批准作为处方药在美国上市，其可溶性盐枸橼酸西地那非在口服途径中应用最广，以常规的胶囊和片剂口服给药形式能够获得令人满意的效果。但是随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服给药方式在儿科、老年人以及吞咽有苦难的群体里面成为受到关注的一个问题。据估计约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性，在这些人群中，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。口腔崩解片可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致，该类制剂较好的解决了以上问题，与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备具有重要的意义，但是现有技术中存在两个问题。
[0003]问题一：口腔崩解片因为需要在口腔中崩解，所以需要考虑口感和口味，除了需要加入矫味剂，填充剂的选择也尤为重要，甘露醇是一种低甜度的糖醇，其甜度约为蔗糖或木糖醇甜度的一半，在口腔中溶解具有清凉的口感，是一种理想的口崩片填充剂。专利申请CN1251758A、CN1586483A、CN101683324A、CN108392639A和原研进口的枸橼酸西地那非口崩片说明书(规格：50mg，生产厂家：Pfizer Limited)所公开的枸橼酸西地那非口崩处方均采用了甘露醇作为填充剂，并且辅以其他的矫味剂。
[0004]但是专利技术人在实施中发现，原研进口的枸橼酸西地那非口崩片和按照专利处方制备的枸橼酸西地那非口崩片，虽然含量均匀度符合药典的标准，但是含量变化范围较大。经过大量实验研究表明其原因在于填充剂甘露醇，甘露醇是一种表面光滑的球状辅料，很难与与枸橼酸西地那非紧密结合，虽然能够混合均匀，但是在转移过程中又会因振动、倾倒等操作重新分层问题，使得片剂含量变化范围较大。
[0005]问题二：专利技术人发现西地那非如果制备成口崩片，在苛刻条件下如60℃有明显的杂质增长，药品存在潜在的稳定性和安全风险。经过深入分析研究发现：降解杂质结构如下，温度升高可加速该降解杂质的产生。
[0006][0007]5‑
[2
‑
乙氧基
‑5‑
[(4
‑
甲基
‑4‑
氧化哌嗪
‑1‑
酰基)磺酰基]苯基]‑1‑
甲基
‑3‑
丙基
‑
1,6
‑
二氢
‑
7H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(下文称“杂质B”)
[0008]专利CN111388433A采用粘合剂兼有抗氧作用的羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素抑制杂质B的增长，但是该杂质在高温60℃条件下仍会增长。
[0009]综上，尽管各种文献公开报道了枸橼酸西地那非口崩片不同的处方和制备方法，并且各项指标都能达到质量标准的要求，但是我们还是发现了以上一些潜在的生产和储存问题需要优化，为了能够进一步提高产品的临床安全性和稳定性，需要不断开发具有高质量标准的制剂，本专利技术人根据以上研究结论最终完成本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的在于解决现有技术中枸橼酸西地那非口腔崩解片存在的问题而提供一种质量更加稳定的枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。
[0011]本专利技术通过如下技术手段实现：
[0012]一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，包括如下重量份的组分：
[0013][0014][0015]本专利技术所述的枸橼酸西地那非的重量份数是以C
22
H30N6O4S计。
[0016]所述的甘露醇粒径控制在85μm～105μm、D
90
控制在135μm～170μm。专利技术人经过大量的实验，惊喜的发现在此范围内的甘露醇的粒径可以有效解决枸橼酸西地那非口崩片在生产过程中的物料转运分层的问题，且又不影响物料的流动性和片重差异，可以有效的彻底解决片剂含量均匀度的潜在风险。如果粒径低于此范围，物料会出现流动性问题，片重差异超标，如果高于此范围，则容易产生分层问题。
[0017]本专利技术所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠或/和羧甲基淀粉钠。
[0018]本专利技术所述的助流剂为微粉硅胶，例如疏水性胶态二氧化硅。
[0019]本专利技术所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0020]本专利技术所述稳定剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠中的一种或几种，优选的，稳定剂粉碎过200目筛网。专利技术人经过实验意外发现，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠均能够明显抑制
技术介绍
中问题二中的杂质在高温条件下的增长，而一些常规的稳定剂，例如维生素C、维生素E、氧化镁、柠檬酸一钠、L
‑
精氨酸、乳酸、没食子酸等反而没有显著的稳定效果，优选的，稳定剂的重量份数为0.03～0.1份。
[0021]本专利技术所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还可以包含色素，如靛蓝铝色淀或三氧化二铁的中一种或几种，重量份数优选为2～5份。
[0022]本专利技术所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还可以包含矫味剂，如香精、三氯蔗糖或新甲基橙皮苷二氢查耳酮中的一种或几种，重量份数优选为8～12份。
[0023]本专利技术还提供了所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法：将配方量的除甘露醇和润滑剂以外的其他组分混合均匀，再将甘露醇加入混合均匀，最后加入润滑剂混合后进行压片，片剂硬度控制在3
‑
10kgf。
[0024]本专利技术相对于现有技术的有益效果：
[0025](1)本专利技术所述的配方有效解决了枸橼酸西地那非口崩片在生产转移过程中的分层倾向问题，使得片剂含量更加均匀。
[0026](2)本专利技术处方中添加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠做稳定剂，有效解决了枸橼酸西地那非口崩片在高温条件下稳定性问题，抑制了特定杂质的增长，提高了片剂的安全性。
附图说明
[0027]图1是分层倾向测试装置示意图。
[0028]具体实施方法
[0029]以下为本专利技术的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本专利技术，而不是限制本专利技术。
[0030]下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
[0031]本专利中涉及到的“原研制剂”指的是原研进口制剂枸橼酸西地那非口崩片(规格50mg，Pfizer Limited，批准文号：H20190071)。
[0032]1、若本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，包括如下重量份的组分：2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的甘露醇粒径D
50
控制在85μm～105μm、D
90
控制在135μm～170μm。3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠或/和羧甲基淀粉钠。4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶。5.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的助流剂为疏水性胶态二氧化硅。6.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。7.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述稳定剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄洋，胡晶晶，钟雪彬，李纬，侯冰洁，黄岚，臧萍，张雪宜，
申请(专利权)人：南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：