本发明专利技术披露具有抗癌和／或抗炎活性的式Ｉ－ａ或Ｉ－ｂ的氮杂吲嗪，以及更具体地披露抑制ＭＥＫ激酶活性的氮杂吲嗪。本发明专利技术提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎症疾病的组合物和方法。本发明专利技术还涉及使用化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗癌活性的氮杂吲嗪(azaindolizines)，更具体地涉及抑制MEK 激酶活性的氮杂吲嗪。本专利技术还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺 乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
技术介绍
为了理解Ras如何传送细胞外生长信号，出现了 MAP(促分裂原活化蛋白， mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。 MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK (MAP激酶))的一连 串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个 丝氨酸残基(对于MEKl为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEKl和MEK2进 行磷酸化(Ahn et al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-43 1)。然后活化的 MEK对 其唯一已知的底物即MAP激酶ERKl和ERK2进行磷酸化。对ERKl而言，ERK经MEK的磷酸 化出现在Y204和T202上，而对于ERK2而言出现在Y185和T183上(Ahn et al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的 细胞核(Khokhlatchevet al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞 功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signal transduction)、DNA修 复、核小体装配和易位(nucleosome assembly and translocation)以及mRNA加工和翻译 (Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞 导致ERKl和ERK2的活化，这导致了增殖，以及在一些情况下导致了分化(Lewis et al.， Adv. Cancer Res. 1998，74，49-139)。有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达 在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖以及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含 导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化的突变。其它突变可导致活化 的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式 在50%结肠癌和>90%胰腺癌以及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al. ,Science 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60%恶性黑素瘤中鉴定了 bRaf突变(Davies，H. et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对 原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino, R. et al.，Oncogene 1999， 18,813-822)。MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激 酶ERKl和ERK2。几项研究中已经显示对MEK进行抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经 显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长 (Sebolt-Leopold et al. , Nature-Medicine 1999，5(7)，810—816)、Trachet et al. ,AACR Apr. 6-10,2002, Poster#5426 禾口 Tecle, H. IBC 2. sup. nd InternationalConference of Protein Kinases, S印.9-10，2002)、阻滞动物中的静态异常性疼痛(static allodynia) (2001年1月25日公开的WO 01/05390)以及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest2001，108 (6)，851-859)。 在例如 W002/06213、W0 03/077855 和 W003/077914 中讨论了几种小分子 MEK 抑制 剂。仍然存在对作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性疾病状态如与MEK活动过度 相关的病症以及由MEK级联调节的疾病的新MEK抑制剂的需要。
技术实现思路
本专利技术大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性以及更具体具有MEK激酶抑制活性 的I-a或Ι-b的氮杂吲嗪(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性 (hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白 质(MEK激酶)的突变或过度表达。因此，本专利技术化合物及包含其的组合物可用于治疗过度 增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。权利要求选自式I a或I b的化合物及其盐其中ZA为CRA或N；RA为H、CF3、卤素、C1 C6烷基或CN；R1、R2和R3各种独立地为H、C1 C6烷基、卤素、CN、CF3、 (CR19R20)nNR16R17、 OR16、 SR16或 C(＝O)NR16R17；R4和R5独立地为H或C1 C12烷基；X1选自R7和 OR7；当X1为R7时，X1任选与R5和它们所连接的氮原子一起形成具有0 2个选自O、S和N的额外杂原子的4 7元饱和或不饱和环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团卤素、CN、CF3、 OCF3、 NO2、氧代、 (CR19R20)nC(＝Y’)R16、 (CR19R20)nC(＝Y’)OR16、 (CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、 (CR19R20)nNR16R17、 (CR19R20)nOR16、 (CR19R20)nSR16、 (CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、 (CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、 (CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、 (CR19R20)nNR17SO2R16、 (CR19R20)nOC(＝Y’)R16、 (CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、 (CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、 (CR19R20)nOS(O)2(OR16)、 (CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、 (CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、 (CR19R20)nS(O)R16、 (CR19R20)nS(O)2R16、 (CR19R20)nS(O)2NR16R17、 (CR19R20)nS(O)(OR16)、 (CR19R20)nS(O)2(OR16)、 (CR19R20)nSC(＝Y’)R16、 (CR19R20)nSC(＝Y本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自式Ⅰ－ａ或Ｉ－ｂ的化合物及其盐： ＊＊＊ 其中： Ｚ↑［Ａ］为ＣＲ↑［Ａ］或Ｎ； Ｒ↑［Ａ］为Ｈ、ＣＦ↓［３］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或ＣＮ； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各种独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、－ＯＲ↑［１６］、－ＳＲ↑［１６］或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］； Ｗ为＊＊＊或＊＊＊； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为Ｈ或Ｃ↓［ｎ］ＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ↑［１６］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ↑［１６］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１６］； 每个Ｒ↑［７］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基； Ｘ↑［４］为＊＊＊； Ｒ↑［６］为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、碳环基、杂芳基、杂环基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｓｉ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［３］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＯＲ↑［１６］或－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］－ＳＲ↑［１６］； Ｒ↑［６］’为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、碳环基、ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｓｉ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［３］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］ＯＲ↑［１６］、－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｎ］－ＳＲ↑［１６］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、杂环基、芳基或杂芳基； ｐ为０、１、２或３； 每个ｎ独立地为０、１、２或３； 其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６］’、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［Ａ］中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地取代有一个或多个独立选自如下的基团：卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、氧代、－Ｓｉ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬普莱斯，罗伯特希尔德，彼得赫维特，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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