靶向性放射治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并［１，１０，９，８－ｏｐｑｒａ］苝－７，１４－二酮化合物，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高接受坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物的治愈可能性。本发明专利技术的一个特殊优点是对坏死诱导抗肿瘤治疗如血管靶向剂（ＶＴＡ）耐受的活边缘可通过单次或多次剂量的治疗性放射性标记的嗜坏死小分子的治疗进行补充从而提高治愈可能性。坏死诱导治疗的例子包括，例如，通过经皮乙醇或乙酸注射以化学方法或者通过冷冻疗法、微波、聚焦超声、间质激光治疗和射频销蚀（ＲＦＡ）以物理方法进行的微创性肿瘤销蚀；利用细胞毒药物或血管靶向剂（ＶＴＡ）的化疗；以及通过外部或内部放射治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向性放射治疗专利
本专利技术涉及治疗性标记的萘并二蒽酮(napthodianthrone)或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮(phenanthro[1，10，9，8-opqra]perylene-7，14-dione)化合物，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高接受坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物的治愈可能性。本专利技术的一个特殊优点是对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的活边缘或肿瘤残留物可被进一步处理，这种处理是通过静脉注射单次或多次剂量的治疗性放射性标记的嗜坏死(necrosis-avid)小分子，这些小分子包括萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物，能够选择性地积聚在已经形成的瘤内坏死区域，向临近的活肿瘤细胞发射辐射从而达到根治治疗的效应。专利技术背景癌症依然是世界上最致命的疾病。常规的放疗和化疗通常被认为是缓解措施，只能缓慢抑制肿瘤的生长和延长患者的存活期，但是也会产生系统性副作用。最可能治愈的措施是根治性手术，但是由于肿瘤的位置、阶段和范围不合适，造成只有有限数量的患者适于进行此类手术。另外，部分切除后有些器官只能保留有限的功能也会导致术后风险升高。社区、医疗机构和医学专家为了研究和开发抗癌新措施付出了巨大努力。在新近开发出的抗癌治疗方法中，血管靶向剂(VTA)可选择性地破坏新血管系统内皮细胞的细胞骨架，导致肿瘤血液供应停止，随后可引起肿瘤细胞的饥饿和死亡[ThorpePE.ClinCancerRes.2004；10：415-27]；射频销蚀(RFA)是一种微创性治疗方法，该方法利用RF能量转换成的热能破坏生物组织，尤其适于治疗实体瘤[NiY等，AbdominalImaging2005；30：381-400]；光动力疗法(PDT)结合了药物注射或能产生某种波长光照的光敏剂，通过其生成的细胞毒性物质杀死癌细胞[PassH，JNatlCancerInst1993；85：443-56]。这些治疗措施最显著的疗效是产生肿瘤坏死。另一方面，使用能阻断线粒体丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)催化的糖酵解代谢物转移到葡萄糖氧化作用的丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂如AZD7545、二氯乙酸盐(DCA)、二氯乙酸钠、三氯乙酸盐、二氟乙酸盐、2-氯丙酸盐、2，2′-二氯丙酸盐、氯丙酸盐、卤代苯乙酮抑制剂、根赤壳菌素肟或根赤壳菌素，可以促进癌肿瘤的凋亡[AllaKlyuyeva等，FEBSLett.20076月26日；581(16)：2988-2992和Biochem.J.329191。Bonnet等，(2007)*。尽管利用RFA、VTA和PDT以及诱导治疗性肿瘤坏死的其他常规非手术抗癌治疗措施取得了令人鼓舞的临床前效果和临床疗效，但是处于边缘的或散在的肿瘤残留物常常会导致治疗最终失败以及肿瘤复发[NiY，MiaoY等，EurRadiol2000；10：852-4和ThoenyHC等，Radiology2005；237：492-9]。本专利技术证实，治疗性标记的嗜坏死小分子化合物(SRaLNACs，MW＜1-2K道尔顿)如治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物具有很高的体内靶位-非靶位比值，例如，10-100(与之相比，其他化合物的靶位-非靶位比例较低，例如，接近1.0)，这些化合物可与任何坏死诱导抗癌治疗措施组合使用以阻止形成活肿瘤细胞边缘或簇，因此能够协同增强杀肿瘤效应以及提高癌症的治愈可能性。治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物可用于阻断肿瘤活细胞的增殖反应从而导致肿瘤被破坏、销蚀或损坏，阻断肿瘤细胞因不完全抗肿瘤治疗而导致的增殖，物理或化学诱导肿瘤破坏后抑制实体瘤内的肿瘤细胞再生，化疗诱导肿瘤皱缩后抑制肿瘤重新生长，或者去除原发或转移实体瘤或这些肿瘤临近的局部组织内的抗肿瘤药物耐受癌细胞。适于标记萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物以获得这种放射-发射的治疗性标记物来自如下一组：153钐、156钬、165镝、203铅、186铼(Rhnenium)、188铼、211铋、212铋、213铋和214铋、153钐、159钆、186铼、166钬、90钇、91钇、88钇、89钇和131碘。专利技术概述本专利技术部分指向用于药物中以提高通过化疗(例如通过血管靶向剂或VTA治疗)或通过物理或化学诱导销蚀(例如通过射频销蚀或RFA)或其他任何现有的有效非手术抗癌治疗措施治疗原发或转移实体瘤的杀肿瘤治疗的效应和疗效的放射性药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及治疗性放射性核素标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物，该化合物能形成嗜坏死化合物，可用于药物中阻断肿瘤细胞因不完全抗肿瘤治疗而导致的增殖，物理或化学诱导肿瘤破坏后抑制实体瘤内的肿瘤细胞再生，化疗诱导肿瘤皱缩后抑制肿瘤重新生长，或者去除原发或转移实体瘤或这些肿瘤临近的局部组织内的抗肿瘤药物耐受癌细胞。在本文中，术语“小分子”是指除免疫糖蛋白或其蛋白片段之外的分子量低于5000道尔顿的有机分子，优选低于2000道尔顿，最优选的是低于1000道尔顿。这种化合物可以是合成的，也可以是天然的。本专利技术所用的这种小分子可与治疗性放射性同位素和/或诊断标记物(例如顺磁元素)连接。术语“杀肿瘤化合物”是指对肿瘤细胞有破坏性的化合物。这种化合物可以是肠毒素或被称为超抗原的同源化合物。当它们在脂滴表面表达时(以佐剂载体形式)或者作为肠毒素基因转染的结果而在生物细胞表面表达时尤其具有杀肿瘤活性，可在含肿瘤宿主体内产生杀肿瘤反应。超抗原的杀肿瘤效应已在5位晚期乳腺癌患者中的4位体内得到证实，该治疗利用了血浆灌注葡萄球菌蛋白质A的方法(Terman，D.S.，Young，J.B.，Shearer，W.T.，Ayus，C.，Lehane，D.，Mattioli，C.，Espada，R.，Howell，J.F.，Yamamoto，T.，Zaleski，H.E.，Miller，L.，Frommer，P.，Feldman，L.，Henry，J.F.，Tiliquist，R.，Cook，G.，Daskal，Y.，NewEng.J.Med.，305，1195，1981)。这个精细的系统包含给予患者的血浆，这种血浆灌注流过化学连接葡萄球菌蛋白质A的固体表面。蛋白质A通过葡萄球菌的批次发酵制备。蛋白质A从培养基中分离并通过亲和层析部分纯化。US6692746描述了肠毒素、超抗原以及相关化合物的肿瘤杀伤效应。“化疗剂”是指可用于癌症治疗的化合物。化疗剂的例子包括烷化剂如塞替派和环磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸盐类如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌、美妥替哌(meturedop)和脲多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基胺类(methylamelamines)，其中包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于坏死靶向性治疗以增强经过坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物治愈可能性的治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并［１，１０，９，８－ｏｐｑｒａ］苝－７，１４－二酮化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-11-26 0723124.41.治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物在制备用于经过坏死诱导抗肿瘤治疗后的坏死靶向性治疗的药物中的用途，其中所述药物用于增强经过坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物治愈可能性，所述治疗性标记物是具有不稳定核的放射性核，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以局域性破坏临近的细胞或组织，其中所述治疗性标记物是选自下组的辐射发射体：153钐、156钬、165镝、203铅、186铼、188铼、211铋、212铋、213铋和214铋、153钐、159钆、186铼、166钬、88钇、90钇、91钇、89钇和131碘。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物是选自下组的化合物：金丝桃素、伪金丝桃素、喇叭虫素、羟蒽醌、裸色素B、裸色素D、异裸色素D和赭虫紫。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗性标记的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物是碘-131-金丝桃素。4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其用于防止肿瘤复发。5.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其用于阻断作为肿瘤损伤、肿瘤销蚀或肿瘤损坏的反应而产生的对坏死诱导抗肿瘤治疗耐受的残留活肿瘤细胞的增殖。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗性标记物的量足以获得25-350MBq/kg的辐射剂量。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：倪以成，M范德普特，P德威特，A韦布吕根，G马沙尔，孙自平，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]