具有放疗和温热疗双重功能的微粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有内放射治疗和温热治疗双重功能的微粒及其制备方法。该粒子主要由含有放射性核素钇－９０或／和磷－３２的玻璃和有磁热效应的铁氧体复合而成。当粒子介入体内，其中玻璃中含有的放射性核素钇－９０或／和磷－３２能够在体内释放出β射线，杀死介入周围组织的癌细胞，且不会对远处的健康组织造成损伤；其中的铁氧体具有良好的磁滞放热性能，能够在外加交变磁场作用下将体外的磁能转变为热能而释放热量，在较短时间内使肿瘤周围区域温度升高到４３～４７℃，灼伤并杀死介入周围组织肿瘤细胞，但不会对耐热性较好的正常细胞造成影响，从而实现内放射与温热疗法相结合治疗肿瘤的目的，对癌细胞具有双倍杀伤力。采用放疗和和热疗相结合的方法，对于耐化学药物的恶性肿瘤的治疗，是一种不可缺少的补充治疗手段。此外，该粒子具有良好的化学稳定性和生物相容性，在治疗恶性肿瘤方面具有很大应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物材料领域，涉及具有体内放射治疗和温热治疗双重功能的微粒及其制备 方法。所提及的微粒能够作为体内放射源，在体内发射出射程短、能量低的P射线，对癌细 胞进行直接辐射，杀死癌细胞但又不会损伤附近的正常组织细胞；同时可在外加交变磁场作 用下，成为体内热源，加热肿瘤细胞，使肿瘤区域温度达到43 47 °C，从而杀死癌细胞，且 正常细胞不受影响。
技术介绍
肿瘤是威胁人类生命健康的最大杀手，据世界卫生组织统计，全世界每年约有635万人 死于恶性肿瘤，相当于每5 6秒就有一人死亡。治疗肿瘤的方法有化学药物疗法、放射线疗 法、手术切除以及热疗法，然而这些方法都有一定的局限性，如普通的化学药物疗法缺乏特 异性，目前也没有治疗肿瘤的特效药物；而且在数次使用化学药物治疗后，肿瘤细胞提高了 耐药性，继后的药物治疗疗效锐减。而传统的体外放射线疗法以及全身射频热疗在杀死肿瘤 细胞的同时，也对正常细胞造成了伤害；手术切除则给病人带来生理上和心理上的痛苦。因 此，如何选择性地杀死肿瘤细胞而对正常细胞机体组织没有损伤，是科学家多年来一直追求 的目标。将内辐射微球用于癌症治疗始于上世纪70年代。所谓微球即为一类含放射性核素的微 粒，其直径在15 100^irn之间，是放射源的载体。微球发出的射线只杀伤癌细胞，而不会损 伤正常的组织细胞。经过一系列的试验，直到80年代初科学家才考虑以玻璃微球作为辐射源 载体，并于1984年出现了第一个专利(美国专利USP4,789,501)，制得了含钇的玻璃微球。 把辐射源钇-90核素与玻璃微球紧密结合在一起，能有效防止核素在体内泄漏，经动物实验后 于1989年开始在加拿大进入人体临床试用，显示出良好的疗效，使肝癌晚期患者的三年存活 率达50%以上。并在1995年开始在美国试验，在2000年被美国食品药物管理局列入正式使 用药品。此后，这种单一的辐射治癌无法使癌症的治愈率进一步提高。肿瘤的磁热疗法是利用肿瘤细胞和正常细胞对热的敏感性不同，通过将磁性纳米粒子注 射或植入肿瘤组织，然后在外加磁场的作用下产生热量，再将产生的热量释放给肿瘤组织， 由于肿瘤中的血液供给不如正常组织充足，致使肿瘤细胞中热量扩散较慢，结果造成局部温 度升高(一般控制在42 47'C之间)，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。近年来，采用磁性纳米 粉体的磁热效应治疗肿瘤的研究引起了人们的广泛关注，所采用的纳米粉体多为Fe304或 Y-Fe203磁粉。如中国专利CN200310106498.1， CN200510041048，美国专利US 7,282,479 B2， US 6，074,337等公开了具有高磁滞生热能力的肿瘤磁热疗用氧化铁磁粉及其制备方法。此种粉 体具有较高的磁滞生热量，具有良好的生物相容性，在体液环境中不会释放出有毒元素，无 致畸、致突变作用；同时还具有良好的抗氧化性和热稳定性，在热疗领域已逐渐得到应用。 但是，这种单一的热疗治癌也无法使癌症的治愈率进一步提高。临床研究表明，将放射疗法与温热疗法相结合治疗恶性肿瘤能够取得较好效果。因此， 根据放射治疗与温热疗法特点及互补性，制备一种能够同时对恶性肿瘤进行放射治疗与温热 治疗的材料显然将具有很好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种同时具有体内放疗与温热治疗双重功能的微粒及其制备方 法。以该方法制备的微粒具有体内放射治疗功能和温热治疗的功能，能够在一定时间内于患 者体内持续发射I3射线，并且在外加交变磁场的作用下释放热量，利用放射线与温热疗法双 管齐下，杀死癌细胞；此外该微粒还具有良好的化学稳定性和生物安全性，不会对患者正常 组织造成伤害。为了达到上述目的，本专利技术的解决方案是一种新型的复合微粒，具有发射P射线杀死癌细胞的内放射功能，在外加交变磁场作用 下还具有发热，高温杀伤肿瘤的温热治疗功能。所述的内放射功能是指该微粒能够在放射性核素(钇-90，磷-32，碘一125，铼一188) 的半衰期内持续向周围肿瘤区域发射能量确定的卩射线，干扰肿瘤细胞中DNA的复制过程， 从而杀死微粒附近的癌细胞或抑制癌细胞的分裂生长。所述的温热治疗功能是指在外加交变磁场的作用下，该粒子中含有的铁氧体粒子由于磁 滞损耗释放热量，可在较短时间内使肿瘤区域温度升高至42 47 °C，对肿瘤细胞进行加热， 利用肿瘤细胞传热能力比正常组织细胞差的特性，对肿瘤进行局部加热，从而杀死肿瘤细胞， 但又不会影响耐热性能较好的正常细胞的功能。该微粒由含有钇—89和/或磷一31核素或含有碘、铼同位素的玻璃相和含有低居里温度 的铁氧体陶瓷相，通过两相表面活化制成的复合微粒。将含有钇一89和/或磷一31核素的玻 璃微球、颗粒或柱状粒子用表面改性剂改性后，与铁氧体陶瓷粉末相互粘结，高温下热处理 后即得到能够具有热疗与内放射治疗双重功效的复合体系。上述具有放疗和温热疗双重功能的微粒的制备方法包括-(1)制备含有钇一89和/或磷一31核素或含有碘、铼同位素的玻璃相① 熔融法分别制备含有钇一89核素和磷一31核素的玻璃相两种玻璃的组成分别为 40%Y2O3， 40%SiO2， 20%八1203和20%MgO， 60%P2O5， 20%Al2O3，根据其相应组成，分 别在1550—1650 'C和1350-1450 'C条件下将玻璃原料熔化4一6小时成玻璃熔体，淬冷后得 无析晶的透明玻璃块。将上述两种淬冷的玻璃块粉碎、球磨后，筛分得到粒径为20 40 pm的微小玻璃颗粒。 并可进一步通过火焰漂浮法制成粒径为20 40 pm的玻璃微球，或在玻璃淬冷前，对玻璃熔 体采用提拉法，将上述高温的玻璃熔体提拉成直径约为0.4—0.7 mm玻璃纤维，冷却后将玻 璃纤维截断成长度约2-6 mm的圆柱状粒子。② 上述玻璃也可以用溶胶-凝胶法制得。分别以相应的金属的醇盐或无机盐主要原料，经 水解、縮聚得到玻璃的前驱体溶胶，然后通过反向微乳液法将该前驱体溶胶制成溶胶微球， 热处理后即得到粒径10 40pm的玻璃微球。此外，还可利用挤出法将溶胶制成的纤维，热处 理得到直径约为0.4-0.7 mm玻璃纤维，冷却后将玻璃纤维截断成长度约2~6 mm的圆柱状粒子。(2) 制备铁氧体粒子具有内放射和温热治疗双重功能的微粒所采用的铁氧体粒子可以是低居里温度的锰锌铁 氧体，也可以是Fe304或Y-Fe203① 锰锌铁氧体的制备方法以MnSCV7H20、 ZnS047H20， FeS(V7H20固体粉末为原 料，按锰锌铁氧体分子组成的比例混合均匀后，迅速加入到氢氧化钠水溶液中，并加入定量 碳酸钠粉状固体搅拌均匀，制成碱式碳酸盐前驱体，高温烧结后得到尺寸为10-100 nm的锰 锌铁氧体粉体。② Fe304纳米粒子的制备方法利用化学共沉淀法，在Ar2保护气氛下向FeCl3和FeS04 的混合溶液中加入浓氨水，恒温搅拌制得粒径10~50 nm的Fe304纳米粒子。③ Y-Fe203纳米粒子的制备方法:将上述步骤②制得的Fe304纳米粒子分散在去离子水中， 制成悬浮液，与Fe(N03)3溶液混合，9(TC陈化，得到粒径约为10 100 nm的Y-Fe203。(3) 制备表面改性剂表面改性剂可以是含硅的表面活性剂，如硅的凝胶或硅垸系列的偶联剂；也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型的复合微粒，其特征在于：该微粒具有可释放β射线的能力；在外加交变磁场作用下，该微粒能够将外界磁能转变为热能并释放热量。

【技术特征摘要】
1. 一种新型的复合微粒，其特征在于该微粒具有可释放β射线的能力；在外加交变磁场作用下，该微粒能够将外界磁能转变为热能并释放热量。2. 根据权利要求1所述的新型的复合微粒，其特征在于所述的可释放P射线的能力 是指该微粒能够在放射性核素的半衰期内持续向周围区域发射能量确定的卩射线；所述的将 外界磁能转变为热能并释放热量是指在外加交变磁场的作用下，该粒子由于磁滞损耗释放 热量，可在10—40分钟内使粒子周围区域温度升高至42—47。C。3. 根据权利要求1所述的新型的复合微粒，其特征在于该微粒具有良好的化学稳定性与生物相容性，在体外生理模拟液中浸泡28天后，累积失重率为2.35 5.35xl(^g/g，日平均 溶出率为0.84 1.91xl0—、/g'd,微粒中微量元素溶出量达到安全使用的要求；良好的生物相容 性，在体内不产生排异现象。4. 根据权利要求2所述的新型的复合微粒，其特征在于该放射性核素包括钇-卯，磷 -32，碘-125，铼-188，该微粒的玻璃相中含有钇一89和/或磷一31核素或碘或铼等同位素， 玻璃中的这些钇一89和/或磷一31核素或碘或铼同位素在中子轰击下被激发为钇_90和/或磷 一32核素或碘-125，铼-188，能够释放出卩射线。5. 根据权利要求1所述的新型的复合微粒，其特征在于该微粒中含有居里温度为42 一47。C的铁氧体陶瓷相物质，在常温下是铁磁体，有磁滞发热效应，可在外加交变磁场作用 下释放热量，使粒子周围区域温度升高至居里温度；当温度高于居里温度，铁氧体由铁磁体 转变为顺磁体，无磁滞效应，停止发热，因此能自动控制粒子的发热温度在42—47'C之间。 此微粒也可以是含有居里温度高于47'C的铁氧体陶瓷相物质，通过外加交变磁场作用时间的 长短来控制粒子的发热温度在42—47'C之间。6. 根据权利要求1至5中任一所述的新型的复合微粒，其特征在于该微粒由含有钇一 89和/或磷一31核素或碘或铼同位素的玻璃相物质和含有铁氧体陶瓷相物质，通过表面活化 剂，将两种物质复合而成能介入体内治疗的微粒；复合方法是采用表面活性剂对玻璃相物质 与铁氧体陶瓷相物质进行表面改性，使二者可以相互粘结，从而制成复合微粒；通常所采用 的表面改性剂包括含硅或/和含磷的大分子有机或无机凝胶；其中，硅的凝胶可以是硅烷系列 的表面活性剂，磷的凝胶可以是磷酸及其盐类系列的无机高聚合液体。7. 根据权利要求6所述的新型的复合微粒，其特征在于该微粒中含有钇-89核素的玻 璃相物质，其组成范围为Y203 5 —50%， SiO220—70%， Al203 5—40%;如该微粒中含有 磷-31核素的玻璃相，其主要组成范围为P205 20 — 75 °/。， MgO5_20%， Al2O35_40%，如含有或碘或铼同位素时，其含量不大于10 %，作为掺杂加到玻璃组成中，上述均为质量百 分比Wt。/。；该玻璃相物质可以由高温熔融法淬冷获得，也可以由溶胶一凝胶法低温合成制得。8. 根据权利要求6所述的新型的复合微粒，其特征在于该微粒中的铁氧体陶瓷相物质可以是锰锌铁氧体，或Fe304或？Fe203;在铁氧体陶瓷相物质的化学成分中，氧化铁含量为 30—100 %，氧化锌含量为0_60 %，氧化锰含量为0—60 %，粒径为10-50 nm至l一5 pm， 上述均为质量百分比wt。/。，其居里温度可根据需要对组成进行调节；用于能自发地控制自身 温度的铁氧体其居里温度选取为42~47'C;该铁氧体陶瓷相物质的形态为粉状，其尺寸可以 从纳米级至微米级。9. 根据权利要求1所述的新型的复合微粒，其特征在于利用不同方法制备得到的具有 内放疗和温热疗双重功能的微粒的形态各不相同，适用于不同的介入方法；形状为微球状的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文旵，王德平，周萘，姚爱华，赵荻，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]