用于制备２Ｈ－色烯－３－氨基甲酸酯衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及式Ｉ、Ｖ、ＶＩ和ＩＩ的化合物，和它们的制备方法，其中Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３相同或不同，且为氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且Ｒ４为烷基或芳基。本发明专利技术还提供了由式Ｖ和Ｉ的化合物制备式Ｂ的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备可用于合成多巴胺-β -羟化酶外周-选择性抑制剂的中间 体的改进方法，和新型的中间体。
技术介绍
(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6,8- 二氟色满_3_基)_1，3_ 二氢咪唑_2_硫酮盐酸 盐(下式P的化合物)是Di3H的强力的、无毒的和外周选择性的抑制剂，其可用于某些心 血管疾病的治疗。化合物P及其制备方法公开于W02004/033447中。权利要求用于制备式B化合物的方法，所述方法包括将式VII的化合物转化为式B的化合物，其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4是烷基或芳基；且R5是 N3或 NH2，其中术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。FPA00001182911800011.tif,FPA00001182911800012.tif2.如权利要求1所述的方法，其中RpR2和R3中的至少一个是氟。3.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是C1至C4烷基。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中R4是甲基、乙基或叔丁基。5.如前述权利要求之一所述的方法，其中R4是甲基。6.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是苄基。7.如前述权利要求之一所述的方法，其中化合物VII具有式I8.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式IA9.如权利要求1至6之一所述的方法，其中化合物VII具有式V10.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式VA11.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述转化包括重排。12.如权利要求7或8所述的方法，其中所述转化包括Hoffman重排。13.如权利要求9或10所述的方法，其中所述转化包括Curtius重排。14.如权利要求7、8或12所述的方法，其中所述转化包括在次卤酸盐和式R4OH的醇的 存在下将酰胺基团重排为氨基甲酸根基团，其中R4具有与权利要求1和3至6之一所述含 义相同的含义。15.如权利要求14所述的方法，其中R4是甲基，且所述转化包括在次卤酸钠和甲醇的 存在下的重排。16.如权利要求9、10或13所述的方法，其中所述重排包括将式I的化合物溶解在所述 醇中，加入所述次卤酸盐，和保持所述反应物料的温度低于10°c。17.如权利要求14、15或16所述的方法，其中所述次卤酸盐是次氯酸盐。18.如前述权利要求所述的方法，其中所述式B的化合物通过重结晶纯化。19.如权利要求18所述的方法，其中所述重结晶在水/2-丙醇混合物中进行。20.如权利要求7或权利要求7的从属权利要求之一所述的方法，其中所述式I的化合 物通过将式II的化合物转化为I的化合物来制备，21.如权利要求20所述的方法，其中所述式II的化合物具有式IIA22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述II向I的转化包括在酸的存在下的水解。23.如权利要求22所述的方法，其中所述酸是无机酸和有机酸。24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机酸是乙酸。25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述无机酸是硫酸。26.如权利要求21所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，27.如权利要求9、11或13所述的方法，其中V向B的转化包括在式R4OH的醇的存在 下的热分解，其中R4具有与权利要求3至6之一中所述的含义相同的含义。28.如权利要求27所述的方法，其中所述热分解包括将所述式V的化合物溶解在有机 溶剂中，并将所述反应混合物加热至所述有机溶剂的回流温度。29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。30.如权利要求27、28或29所述的方法，其中所述具有式R4OH的醇是所述有机溶剂。31.如权利要求28、29或30所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的 溶解在50°C至70°C的温度下发生。32.如权利要求31所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在 35°C至80°C的温度下发生。33.如权利要求32所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在约 60°C的温度下发生。34.如权利要求27至33之一所述的方法，其中在反应完成后，将所述反应混合物冷却， 任选地浓缩并加入第二溶剂以结晶所述式B的化合物。35.如权利要求34所述的方法，其中所述第二溶剂是选自石油醚、己烷或庚烷的有机 溶剂。36.如权利要求34所述的方法，其中第一溶剂是可与水混溶的，且所述第二溶剂是水。37.如权利要求34、35或36所述的方法，其中所述冷却直至低于30°C的温度，优选低 于 15°C。38.如权利要求27至37之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过将式VI的化合 物转化为所述V的化合物来制备，39.如权利要求38所述的方法，其中所述式VI的化合物具有下式40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述VI向V的转化包括使用酰基叠氮化物 形成试剂。41.如权利要求38、39或40所述的方法，其中所述VI向V的转化在可与水混溶的溶剂 的存在下进行。42.如权利要求41所述的方法，其中所述可与水混溶的溶剂是丙酮、乙腈、DMF、THF、二 氧六环或1，2_ 二甲氧基乙烷。43.如权利要求38至42之一所述的方法，其中所述VI向V的转化在碱的存在下进行。44.如权利要求40所述的方法，其中所述酰基叠氮化物形成试剂是二苯基磷酰基叠氮其中礼、R2和R3具有与式V化合物中的含义相同的含义。化物，且所述转化在碱的存在下进行。45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述碱是三乙胺、三丙胺或三丁胺。46.如权利要求38至45之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过向其中加入冷水 而从所述反应混合物中沉淀。47.如权利要求46所述的方法，其中将所述式V化合物的悬浮液冷却，过滤并将湿的滤 饼用适合的有机溶剂提取。48.如权利要求38至47之一所述的方法，其中所述式VI的化合物通过将式II的化合 物转化为式VI的化合物来制备，49.如权利要求48所述的方法，其中所述式II的化合物具有下式50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述II向VI的转化包括水解所述式II化 合物上的腈部分。51.如权利要求50所述的方法，其中所述水解包括在水的存在下将式II的化合物与碱 反应，随后用酸处理。52.如权利要求51所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述酸是盐酸、硫酸或磷酸。54.如权利要求20至26或48至53之一所述的方法，其中所述式II的化合物通过将 式III的化合物转化为所述式II的化合物来制备，55.如权利要求54所述的方法，其中所述式III的化合物具有式IIIA56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述III向II的转化包括环化缩合反应。57.如权利要求54、55或56所述的方法，其中所述III向II的转化在丙烯腈和1，4-二 氮杂双环辛烷的存在下进行。58.如权利要求54至57之一所述的方法，其中将所述反应混合物加热至50°C至90°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式Ｂ化合物的方法，　　＊＊＊　Ｂ　　所述方法包括将式Ⅶ的化合物转化为式Ｂ的化合物，　　＊＊＊　Ⅶ　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；Ｒ↓［４］是烷基或芳基；且Ｒ↓［５］是－Ｎ↓［３］或－ＮＨ↓［２］，其中：术语烷基是指直链或支链的包含１至６个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B布罗德贝尔特，A比里亚夫，D利尔芒斯，
申请(专利权)人：比亚尔坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]