催化不对称氢化制造技术

本发明专利技术涉及用于制备式Ａ的化合物的Ｓ或Ｒ对映体的方法，所述方法包括使式Ｂ的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】催化不对称氢化本专利技术涉及改进的用于不对称氢化的催化方法。具体地，本专利技术涉及制备用于多 巴胺- β -羟化酶的外周选择性抑制剂的合成的中间体的方法，所述方法包括催化不对称 氢化。本专利技术还涉及用于所述氢化的有利配体和引入有所述配体的新型催化剂。(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6,8- 二氟苯并二氢吡喃_3_基)_1，3_ 二氢咪唑_2_硫 酮盐酸盐(以下的式1的化合物)是有效的、无毒的Di3H外周选择性抑制剂，其可以用于 治疗某些心血管病症。化合物1和其制备方法公开在W02004/033447中权利要求1.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，2.权利要求1的方法，其中X为0。3.权利要求1或2的方法，其中礼、1 2和R3中至少一个为氟。4.权利要求1、2或3的方法，其中化合物A具有下式5.上述任一权利要求的方法，其中R4为C1-C4烷基。6.权利要求5的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基t7.权利要求6的方法，其中R4为甲基。8.权利要求1-4中任一项的方法，其中R4为苄基。9.上述任一权利要求的方法，其中Ar为苯基。10.权利要求9的方法，其中ρ为3、4或5。11.上述任一权利要求的方法，其中所述手性配体为R对映体或S对映体的形式。12. 权利要求11的方法，其中ρ为3。13.权利要求12的方法，其中所述手性配体为S对映体的形式。14.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂具有式Y、 或，其中X，为单负电荷单齿配体，Y为平 衡阴离子，L为单价负电性配位配体且L’为非离子单齿配体。15.权利要求14的方法，其中X’和/或Y为氯化物。16.权利要求14或15的方法，其中芳烃为对饊花烃或苯。17.权利要求14、15或16的方法，其中L为acac(即乙酰丙酮)、CF3COO或BF4。18.权利要求14、15或16的方法，其中L’为dmf。19.权利要求14、15或16的方法，其中L或L’为乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根、单胺或二胺。20.权利要求19的方法，其中所述单胺为仲胺。21.权利要求20的方法，其中所述仲胺为Me2NH2或K2NH2。22.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述催化剂选自Cl、2 ( μ -CD3(Me2NH2)、2 ( μ -Cl) 3 (Et2NH2)、Ru (手 性配体)(BF4) 2、Ru (手性配体)(OAc) 2、Ru (手性配体)(acac) Ru (手性配体)(CF3COO) 2和 其中 m 为 2、3 或 4 的 Ru (TunePhos) Cl2 (dmf)m023.权利要求22的方法，其中所述催化剂为Ru(手性配体)(acac)2或Ru (手性配体) (CF3COO)2024.权利要求23的方法，其中所述催化剂为预先形成的。25.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。26.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂由选自2、[Ru(苯) Cl2JCl2和Ru(COD) (2-甲基烯丙基)2的前体形成。27.上述任一权利要求的方法，其中在酸的存在下进行所述氢化。28.权利要求27的方法，其中所述酸为H3P04、CF3CO2H或HOAc。29.权利要求28的方法，其中所述酸为H3PO4或CF3CO2H1530.权利要求四的方法，其中所述酸*Η3Ρ04。31.权利要求27-30中任一项的方法，其中所述酸存在于溶剂中。32.权利要求31的方法，其中所述酸的溶剂为水。33.权利要求31的方法，其中所述酸为H3PO4并且以85%的水溶液存在。34.权利要求27-33中任一项的方法，其中化合物B/酸摩尔比为2/1-70/1。35.权利要求34的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1-63/1。36.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为25/1。37.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1。38.上述任一权利要求的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-4000/1。39.权利要求38的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。40.权利要求39的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。41.权利要求40的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。42.权利要求41的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。43.权利要求42的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为250/1。44.上述任一权利要求的方法，其中在溶剂的存在下进行所述氢化。45.权利要求44的方法，其中所述氢化的溶剂选自取代或未取代的直链或支链的 C1-C6醇、芳烃或其混合物。46.权利要求45的方法，其中所述溶剂选自MeOH、二氯乙烷(DCE)、CF3CH2OH,MePh、四 氢呋喃(THF)或肚0八(；。47.权利要求46的方法，其中所述溶剂为甲醇。48.上述任一权利要求的方法，其中在40°C_100°C的温度下进行所述氢化。49.权利要求48的方法，其中在40°C-80°C的温度下进行所述氢化。50.权利要求49的方法，其中在50°C_60°C的温度下进行所述氢化。51.权利要求50的方法，其中在60°C的温度下进行所述氢化。52.上述任一权利要求的方法，其中在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。53.权利要求52的方法，其中在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。54.权利要求53的方法，其中在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。55.权利要求M的方法，其中在30巴的压力下进行所述氢化。56.上述任一权利要求的方法，其中所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重 结晶。57.权利要求56的方法，其中在DCM/己烷中进行所述重结晶。58.上述任一权利要求的方法，其中化合物A是S对映体的形式。59.权利要求1-57中任一项的方法，其中化合物A是R对映体的形式。60.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，61.权利要求60的方法，其中X为0。62.权利要求60或61的方法，其中礼、&和1 3中的至少一个为氟。63.权利要求60、61或62的方法，其中化合物A具有下式64.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为C1-C4烷基。65.权利要求64的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。66.权利要求65的方法，其中R4为甲基。67.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为苄基。68.权利要求60-67中任一项的方法，其中所述催化剂具有式Mi(L”)2X/P*，其中P*为 所述DiWi-MeO-BIPHEP配体，L”为二烯，且X为抗衡离子。69.权利要求68的方法，其中所述二烯为降冰片二烯(NBD)或环辛二烯(COD)。70.权利要求68或69的方法，其中X为BF4或PF6。71.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为预先形成的。72.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。73.权利要求71或72的方法，其中所述催化剂由包含Mi(NBD) 2PF6的前体化合物形成。74.权利要求60-73中任一项的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为50/1-4000/本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式Ａ的化合物的Ｓ或Ｒ对映体的方法，　　＊＊＊　Ａ　　所述方法包括使式Ｂ的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，　　＊＊＊　Ｂ　　其中：Ｘ为ＣＨ↓［２］、氧或硫；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且Ｒ↓［４］为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有下式的手性配体　　＊＊＊　　其中ｐ为１－６，且Ａｒ指芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有１－６个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的芳族或杂芳族基团；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA利尔芒斯，A比里亚夫，W李，
申请(专利权)人：比亚尔坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]