式Ⅲ化合物： ＊＊＊ Ⅲ 其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［７］独立地是卤素；和 Ｒ↓［１１］是ＣＯＯＨ或其低级烷基酯，异氰酸酯，异硫氰酸酯，或氨基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非核苷逆转录酶抑制剂，具有抗HIV-1活性和具有改善的耐受性及药物动力学曲线.本专利技术进一步的涉及合成这类化合物中的新中间体和这类化合物在抗病毒方法中的用途以及组合物.
技术介绍
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)与逆转录酶上的变构位结合，代表了在抗HIV、特别是HIV-1的药物中一个重要的进展.国际专利申请WO93/03022公开了硫脲NNRTI，其后来在J Med Chem 39 6 1329-1335(1995)和J Med Chem 39 21 4261-4274(1996)中表示为″PETT″(苯基乙基噻唑基硫脲)化合物.国际专利申请WO99/47501、WO/0039095、WO/0056736、WO00/78315和WO00/78721描述了硫脲PETT衍生物，据称其优选对抗混合式RT结合位点. 国际专利申请WO95/06034和J Med Chem 42 4150-4160(1999)公开了PETT NNRTI的脲电子等排物.国际专利申请WO99/36406公开了带有独立环丙基桥的脲NNRTI，其中苯基左侧具有必须的6-羟基功能；国际专利申请WO00/47561公开了该类化合物的前体药物. 虽然上述文件中公开的脲和硫脲NNRTI具有抗逆转录酶、特别是抗HIV-1逆转录酶的活性，但是HIV病毒的本性为复制重现性很差，从而有迅速耐受新药的倾向，这促进了对其它抗后病毒剂的需要，抗后病毒剂应对成问题的药物逃逸突变株具有提高的抗病毒性能，特别是在RT 100，103和/或181位置. 另外，现代HIV治疗方式，表示为HAART，高效抗后病毒治疗，施行的抗病毒为三个或更多不同类的抗病毒的组合，这种组合的施行如果不能延长生命，也可用于延长发病周期.HAART需要病人遵循复杂的剂量给药日程表，有时每天的许多药片要在一天中不同的时间服用，有时在饭前，有时在饭后.因此需要一种抗后病毒制剂，能够允许在剂量给药方面有更大的灵活性，帮助病人服用. 专利技术概述根据专利技术的第一方面，提供了式I化合物 其中R1是O、S；R2是任选取代的含氮杂环，其中氮位于相对于(硫)脲键的2位；R3是H、C1-C3烷基，R4-R7独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羟基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、酮基等等；X是(CH2)n-D-(CH2)m，D是-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，R8是H、C1＝C3烷基，n和m独立地是0或1；和基药学可接受的盐和前体药物. 一般R1的优选是O，即，脲衍生物，虽然R1是S(即，硫脲衍生物)也是非常有效的. R2典型地包括噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和稠环——如苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、嘌呤基等等，它们可以任选被取代. 优选R2包括吡啶-2-基和噻唑-2-基. R2上任选的取代基于可以包括最多三个取代基，诸如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C8炔基、C2-C8链烯氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C6烷基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷基巯基、氨基(包括C1-C3烷基取代的氨基)、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、氨甲基、羧甲基、羟甲基、硝基、芳基(诸如苯基、吡咯-1-基、四唑-5-基、三氮唑-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基等等)，取代的(作为在此定义的)芳基，或-SO2Q或-(＝O)Q，其中Q是C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基(作为在此定义的)、取代的(作为在此定义的)芳基或氨基.在R2中的杂原子可被衍生，诸如与C1-C6烷基、氧代基等结合.任选的R2取代基可以在(硫)脲官能基的邻位或间位，但优选是对位的. 优选R2任选的取代包括乙炔基、苯氧基、吡啶-1-基、环丙基、苯基、卤素取代的苯基(特别是对位和间位氯代和氟代的苯基)和二甲基氨基.尤其优选R2的取代基包括卤素(F、Br、Cl和I)和氰基.优选卤素基团包括Cl. R3一般优选是H. 优选R4是氢、卤素或羟基，特别是氟. 优选R5是卤素、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基或H，特别是氟，最优选H. 优选R6是氢、C1-C3烷氧基、C1-3烷基羰基、氰基或乙炔基，特别是甲氧基或氟，最优选H. 优选R7是氢、卤素、C1-3烷氧基或C1-3烷基羰基，最优选氟. 优选R5和R6是H和R4和R7是卤素，最优选两者是氟. 优选D是-O-，n是0，m是1，R1是O，R2是取代的吡啶-2-基和R3是H.另一个最优方案包括化合物，其中D是-O-，n是0，m是1，R1是S，R2是取代的吡啶-2-基和R3是H. 式I化合物可作为外消旋混合物给药，但是优选相对于构形，环丙基部分中间体(硫)脲官能、X和苯环(在下面表示为Y)为至少75％——如约90％对映体纯 或 优选式I的旋光异构体显示负旋光度值.这类异构体，例如当X是-O-CH2-，倾向于较慢地从手性色谱洗脱，例如手性150x10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn，流速4ml/分，移动相为在乙腈中89体积％10mMHOAc/NH4OAc.在初步X-射线晶体衍射分析基础上，目前有利的绝对构型看起来是 一般优选D是-O-.n和m的适宜值包括1∶0和1∶1.n∶m的优选值包括0∶2，特别是0∶1，即，苯并二氢吡喃衍生物.特别优选的化合物具有的立体化学结构相应于(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并苯并吡喃-1-基.为了清楚起见，指明结构 表达式C1-Cn烷基，其中n是3、6、7等等，或低级烷基包括诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、苏联-丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等这类这类基团.术语卤素涉及氯、溴、氟和碘，特别是氟.C1-Cn烷氧基涉及诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等基团.C2-Cn烯基涉及诸如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等基团.C1-Cn烷基巯基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等.C1-Cn烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等.C2-Cn链烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、异丁氧基乙烯基等.卤代C1-Cn烷基(包括含有该部分的复合取代基，如卤代C1-Cn烷氧基)包括被卤素1至3取代的在此定义的烷基，包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等等.术语胺包括诸如NH2、NHMe、N(Me)2的基团，其可任选被卤素、C1-C7酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基氰基、甲基磺酰基氨基等取代.羧基、羧甲基和氨基甲酰基包括相应的药学可接受的C1-C6烷基酯和芳基酯. 式I化合物的前体药物是那些在本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·林斯特伦，C·萨尔贝里，H·瓦尔贝里，G·卡尔亚诺夫，L·奥登，L·奈斯伦德，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：
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