本发明专利技术涉及提供化合物１的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化的化合物的制备方法。
技术介绍
CFTR是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的cAMP/ATP-介导的 阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细 胞中，CFTR的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。 CFTR由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复单元构成的蛋白 质，所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大 的极性调节(R)-结构域连接，所述大的极性调节(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运 输的多个磷酸化位点。编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R. J.等人，(1990) Nature 347:382-386 ；Rich, D. P.等人，(1990)Nature 347 358-362 ；Riordan, J. R.等人，(1989) Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这 是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在 全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反， 带有两个CF相关基因副本的个体遭受CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺病。在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴 离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运降低导致肺中粘液蓄积增强 和伴随的微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常经历胃肠问 题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性是不育 的，患有囊性纤维化的女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有 单一 CF相关基因副本的个体表现出对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加_这也许解释了人 群内相对高频率的CF基因的原因。CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G. R.等 人，(1990)Nature 346 :366_369 ；Dean, Μ.等人，(1990)Cell 61 863 870 ；和 Kerem, B-S. 等人，(1989) Science 245 1073-1080 ；Kerem, B-S 等人，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今已经鉴别了 1000种以上致病性CF基因突变(http://www. genet. sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，其普 遍被称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有 关。AF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不 能退出ER并运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的。除了运输受损以外，突变还导致有缺陷的通道门控。同时，膜中通道数量减少和 有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 =2709-2727) 不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少 是功能性的，尽管少于野生型 CFTR(Dalemans 等人，(1991)，Nature Lond. 354 :526_528 ； Denning 等人，见上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除 了 AF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被 增量或减量调节，以改变阴离子分泌和减缓疾病进展和/或严重性。尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运) 代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、 ENaC、Na72Cl7K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化 物进入细胞。这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向 转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶 泵与Cl—通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内 氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl_通道离开细胞，导致向量转运。Na72Cl7K+共同转 运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协 调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖 于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。正如上文所讨论的，据信AF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确地折 叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量 不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的 ER加工的细胞现象已被显示不仅是囊性纤维化疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性与 遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联 丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积。盐形式的3-(6-(l-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯_5_基)环丙烷 甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸作为CFTR活性调节剂公开在国际PCT公开号WO 2007056341中(将该公开文献的全部内容引入本文参考)且由此用于治疗CFTR-介导的疾 病例如囊性纤维化。然而，对制备本文所述环烷基甲酰氨基吡啶苯甲酸的经济方法存在需 求。专利技术概述如本文所述，本专利技术提供了用于治疗囊性纤维化的CFTR纠正剂的制备方法。这 种化合物包括3-(6-(1-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(下文的“化合物1”)，它具有如下结构 化合物1。化合物1及其药学上可接受的组合物用于治疗各种CFTR介导的疾病或减轻其严 重性。在一个方面中，化合物1是基本上结晶且不含盐(salt free)的形式，被称为如下文 所述和表征的晶型I。附图简述附图说明图1是根据化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案。图2是化合物1的晶型I的实际X-射线粉末衍射图案。图3是根据化合物1的晶型I的单晶结构计算的X-射线衍射图案和化合物1的 晶型I的实际X-射线粉末衍射图案的覆盖图。图4是化合物1的晶型I的差示扫描量热(DSC)扫迹。图5是基于单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照片。图6是基于作为通过羧酸基团形成的二聚体的单晶X-射线分析的化合物1的晶 型I的构象照片。图7是基于显示分子彼此叠加的单晶X-射线分析的化合物1的晶型I的构象照 片。图8是显示不同视图的基于单晶X-射线分析的化合物1的晶本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物１的制备方法： ＊＊＊ １ 该方法包括下列步骤： ｉ）提供２－溴－３－甲基吡啶（化合物２）和３－（叔丁氧羰基）苯基硼酸（化合物３）， ＊＊＊ ｉｉ）使化合物２和化合物３在包含水、第一种有机溶剂、第一种碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到化合物４， ＊＊＊ ４； ｉｉｉ）氧化化合物４，得到化合物５， ＊＊＊； ｉｖ）将胺基添加到吡啶基结构部分的６位上，得到化合物６， ＊＊＊ ６； ｖ）使化合物６与化合物７， ＊＊＊ ７ 在第二种有机溶剂中、在第二种碱的存在下反应，得到化合物８， ＊＊＊； ｖｉ）使化合物８在包含水、第三种有机溶剂和第一种酸的双相混合物中脱酯化，得到化合物９， ＊＊＊ ９；和 ｖｉｉ）使化合物９在适宜溶剂中成为淤浆或溶于该溶剂有效量的时间，得到化合物１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D希瑟尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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