用于治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物和方法技术

在本文某些实施方式中提供了用于调控雌激素受体α３６的功能、预防和／或治疗与雌激素受体α３６相关的疾病、预防和／或治疗诸如哮喘的呼吸系统疾病、诱导细胞死亡和／或抑制细胞增殖、以及预防和／或治疗诸如癌症的与异常细胞增殖相关的疾病的化合物、药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2006年10月25日提交的美国临时专利申请第60/862,984号的权益，本文通过参考引用其全部内容。
本专利技术涉及用于预防和/或治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物、药物组合物和方法。
技术介绍
雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素功能包括使雌性性器官发育、为怀孕和分娩后的母乳喂养调理乳腺和子宫。雌激素还在维持正常心血管功能和骨密度中扮演着重要角色。已知雌激素会促进细胞增殖，并且可能增大女性罹患癌症(尤其是乳腺癌和子宫癌)的风险。雌激素与目标细胞中的雌激素受体相结合以调控细胞功能。在人细胞中发现了两种类型的雌激素受体，hER-α和hER-β。它们享有共同的蛋白结构，各自拥有三个独立但相互作用的功能域：N端域(A/B域)、中心DNA结合域(C域)和C端配体结合域(D/E/F域)。N端域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，该功能与跟共激活因子的相互作用以及目标基因在配体不存在时的转录激活有关。DNA结合域在受体二聚和与特定DNA序列的结合中扮演重要角色。C端配体结合域介导配体结合，并且具有配体依赖性反式激活功能(AF-2)，在配体存在时激活基因转录。全长hER-α被鉴定为66kDa蛋白，并称作hER-α66。hER-α66含有所有三个功能域。后来发现了hER-α66的剪接变体，并将其命名为hER-α46。hER-α46具有约46kDa的分子量，且缺乏hER-α66的N端AF-1域。近来鉴定出了一种36kDa的新型hER-α变体，hER-α36。该-->变体缺乏hER-α66的N端AF-1域和C端AF-2域(Wang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005))。据信hER-α66通过其目标基因的转录激活来介导受雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与hER-α66的结合激活了hER-α66的反式激活域，由此刺激了下游目标基因的表达并最终导致细胞增殖。人们发现，hER-α46介导由膜引发且受雌激素刺激的快速NO合成(Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4807-4812(2003))。还显示，缺乏AF-1域的hER-α46抑制hER-α66的AF-1活性(Flouriot，G.，EMBO，19，4688-4700(2000))。由于hER-α36缺乏AF-1和AF-2两个转录激活域，它起到hER-α66和hER-β的显性负性抑制剂的作用，从而同时抑制hER-α和hER-β的AF-1和AF-2功能。另外，hER-α36主要位于质膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(Wang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005)；Wang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103：9063-9068(2006))。大量研究显示，雌激素信号传导由经典核转录激活途径以及非经典膜引发信号传导途径来介导。hER-α66和hER-α46似乎主要在细胞核内起作用，而hER-α36似乎主要在细胞核外起作用。另据显示，hER-α36缺乏其原始hER-α66的配体结合域的螺旋8-12，这完全改变了hER-α36的配体结合特异性。因此，hER-α36可能与hER-α66和hER-β结合不同的配体。淫羊藿(Epimedium)植物含有起激动剂或拮抗剂作用的类雌激素化合物。数千年来，若干不同品种的淫羊藿在传统中药中用作草药。淫羊藿药草被用于治疗各种各样的疾病，如阳痿、遗精、泌尿问题、腰膝酸软和疼痛、女性不育、闭经、老年抑郁症、风湿性关节炎、心血管功能衰竭、高血压、慢性支气管炎、心绞痛等(Wu等，Chemical andpharmacological investigations of Epimedium species：a survey，Prog DrugRes.60：1-57(2003))。据报道，从淫羊藿药草中提取的混合物还可降低罹患与激素相关的癌症的风险(U.S.20030170292)。然而，尚不明确淫羊藿药草中的哪些成分可能具有这种功能。已经发现并表征了超过20个品种的淫羊藿，并且从淫羊藿植物中鉴定出了130种以上不同化合物(Wu等，Chemical and pharrmacological-->investigations of Epimedium species：a survey，Prog Drug Res.60：1-57(2003))。来自淫羊藿植物的化合物主要是黄酮苷类、黄酮类和淫羊藿次苷类。从淫羊藿植物中分离出的化合物的实例有芹菜素、大花旋覆花素、淫羊藿苷、山奈酚、木犀草素、槲皮素等等。淫羊藿苷是从淫羊藿植物中分离出的黄酮苷化合物。据显示，淫羊藿苷在体外对细胞增殖没有影响。然而，发现淫羊藿苷的两个代谢物——淫羊藿素和去甲淫羊藿素——极大地提高了乳腺癌细胞的增殖(Liu等，Pharmazie 60：120-125(2005)；Wang等，Europ.J.Pharm.504：147-153(2004)；Ye等，Phytomedicine 12：735-741(2005)；CN03129242)。由于雌激素和与雌激素受体相关的疾病持续影响许多个体，因此仍迫切需要发现可用于预防和/或治疗这些疾病的新型化合物和方法。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式提供了用于调控新型雌激素受体变体ER-α36的功能的化合物及其衍生物、药物组合物和方法。本专利技术的另一实施方式提供了用于预防和/或治疗与ER-α36相关的疾病的化合物及其衍生物、药物组合物和方法。本专利技术的另一实施方式提供了用于诱导细胞死亡和/或抑制细胞增殖、以及用于预防和/或治疗诸如癌症的与异常细胞增殖相关的疾病的化合物及其衍生物、药物组合物和方法。另外，本专利技术的另一实施方式提供了用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸系统疾病的化合物及其衍生物、药物组合物和方法。本专利技术的某些实施方式提供了用于调控ER-α36的功能的化合物。本专利技术的某些实施方式提供了使用本专利技术的化合物调控ER-α36的功能的方法。本专利技术的某些实施方式提供了预防和/或治疗与ER-α36的功能相关的疾病的方法。本专利技术的某些实施方式提供了用于诱导细胞死亡的化合物。本发明的某些实施方式提供了使用本专利技术的化合物诱导细胞死亡的方法。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗受试对象中与异常细胞增殖有关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的包含具有式（Ⅰ）的结构的独立化合物的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-10-25 60/862,9841.一种预防或治疗受试对象中与异常细胞增殖有关的疾病的方
法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的包含具有式(I)的
结构的独立化合物的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式IA1的结构。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式IA2的结构。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物具有式IA3的结构。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物具有式IA4的结构。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物具有式IA5的结构。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物具有式IA6的结构。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自下组：(i)3，5，7-
三羟基-2-(4-羟基苯基)-8-(3-甲基丁-2-烯基)-4H-色烯-4-酮，(ii)3，5，7-三
羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基丁-2-烯基)-4H-色烯-4-酮，(iii)5，7-二
羟基-2-(3，4-二羟基苯基)-4H-色烯-4-酮，(iv)3，5-二羟基-2-(4-羟基苯
基)-8，8-二甲基-9，10-二氢-4H，8H-吡喃并[2，3-f]色烯-4-酮，(v)3，5，7-三羟
基-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮和(vi)3，5，7-
三羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是3，5，7-三羟基-2-(4-
甲氧基苯基)-8-(3-甲基丁-2-烯基)-4H-色烯-4-酮。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是3，5，7-三羟基
-2-(4-羟基苯基)-8-(3-甲基丁-2-烯基)-4H-色烯-4-酮。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是3，5，7-三羟基
-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是3，5，7-三羟基
-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试对象是哺乳动物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述施用是口服施用、经口腔
施用、舌下施用、经眼施用、局部施用、肠胃外施用、经直肠施用、
脑池内施用、阴道内施用、腹腔内施用、膀胱内施用或经鼻施用。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自下组：乳腺癌、
宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢
癌、前列腺癌、胃癌或子宫癌。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是乳腺癌。
19.一种预防或治疗受试对象中与ER-α36相关的疾病的方法，所
述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的包含具有式I的结构的
化合物的药物组合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物具有式IA1的结
构。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物具有式IA2的结
构。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有式IA3的结
构。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述化合物具有式IA4的结
构。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述化合物具有式IA5的结
构。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述化合物具有式IA6的结
构。
26.如权利要求19所述的方法，其中所述受试对象是哺乳动物。
27.如权利要求26所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，孟坤，
申请(专利权)人：盛诺基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]