治疗或预防炎性病症的方法和组合物技术

公开了用于治疗或预防患者中的炎性病症的药物组合物和方法。药物组合物和方法包括单独使用长春胺或长春胺衍生物，或者与一个或多个另外的治疗剂（包括类固醇（优选皮质类固醇）、血管紧张素ＩＩ受体（１型）拮抗剂、血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）抑制剂和非甾体抗炎药物）联合使用长春胺或长春胺衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及长春胺衍生物用于治疗或预防炎性病症的用途，以及用于实施这些治 疗性或预防性处理的药物组合物。
技术介绍
炎症是多种重要的人类疾病的标志，所述疾病例如动脉粥样硬化(Libby等 人，“ Inflammation and Atherosclerosis,，，Circulation 105 1135-43 (2002) ；Libby, Inflammation in Atherosclerosis, Nature 420 868-74(2002)),月市的炎性疾病 (Tetley, Inflammatory Cells and Chronic Obstructive PulmonaryDisease, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 4:607-18(2005))禾口 关节炎(Okamoto, NF-k B and Rheumatic Diseases, Endocr Metab Immune DisordDrug Targets 6 :359_72 (2006)),等 等。在过去几十年中，类固醇已经被用作主要的治疗性抗炎药。然而，虽然类固醇的确显示 出有力的抗炎效应，但是过度使用类固醇也在患者中引起了严重的有害效应。因此，迫切需 要开发新型抗炎剂。核因子KB(NF-KB)是重要的转录因子，其参与调控促炎性调节子(包括细胞因 子、趋化因子和吸附分子)的表达(Kunsch等人，“Oxidative Stress as aRegulator of Gene Expression in the Vasculature，，，Circ Res 85 :753_66 (1999))，从而在调节炎性反 应中发挥重要作用。NF-KB是二聚体转录因子，其由Rel-相关蛋白的同二聚体或异二聚体 组成(Ghosh等人,NF_ k B and Rel Proteins :Evolutionarily Conserved Mediators of Immune Responses,，，Annu Rev Immunol 16 :225_60 (1998))。在无活性的状态时，NF-k B 位 于细胞质中，与抑制性亚基Ik Ba形成多蛋白复合物。经过外部刺激剂激活之后，炎性信 号聚集在一组I k B激酶(称为IKK复合物)上。IKK复合物将I k B a的两个保守性N末 端丝氨酸残基磷酸化，使其发生泛素化并被蛋白酶体降解。然后，被释放的NF-k B进入细 胞核，与多种炎性反应基因的启动子区域中的kB元件相互作用，并激活其转录(Liu等人， Nuclear Factor-k B Decoy :Infitrating the Heartof the Matter in Inflammatory Heart Disease，” Circ Res 89:850-2(2001))。因此，IicBa 的磷酸化似乎是各种刺激剂 聚集以调节NF-kB的中心点。已经鉴定出两个IKK :IKKa (IKK1)和IKK0 (IKK2)，并显示它们是多蛋白IKK复 合物的一部分(Mercurio 等人，“IKK-land IKK-2 :Cytokine-activated I k B Kinases Essential for NF-k B Activation，，，Science278 :860_6 (1997) ；Zandi 等人，“The I k BKinase Complex(IKK)Contains TffoKinase Subunits, IKK a and IKK ^ , Necessary for Ik B Phosphorylation andNF-k B Activation,Cell 91 :243_52 (1997))。IKK a 禾口IKK 3 均为Ser/Thr激酶，每个都直接将I k B蛋白磷酸化(Zandi等人，“Direct Phosphorylation of Ik B byIKK a and IKK 旦 -Discrimination Between Free and NF-k B-bound Substrate, Science 281 :1360-3 (1998) ;Lee 等人，“MEKK1 Activates both I k B Kinasealpha and I k B Kinase beta, Proc Natl Acad Sci USA 95 :9319_24 (1998)) 。iii 已经鉴定出了 IKK复合物中的几个其它分子，例如信号调节激酶(ERK)激酶激酶1 (MEKK1)， 诱导NF-k B的激酶(NIK)，NF-K B的必需调节子NEM0/IKKAP1/IKK Y，和与IKK复合物 结合的蛋白(Lee 等人，“MEKKlActivates both I k B Kinase alpha and I k B Kinase beta, Proc Natl Acad Sci USA95 9319-24 (1998) ；Yamaoka ^ A, Complementation Cloning of NEMO, aComponent of the Ik B Kinase Complex Essential for NF-k B Activation, Cell93 1231-40 (1998) ；Rothwarf ^ A,IKK-gamma is an Essential RegulatorySubunit of the Ik B Kinase Complex,Nature 395 297-300 (1998)； Mercurio 等人，‘‘IkB kinase (IKK) -associated Protein 1, a Common Component of theHeterogeneous IKK Complex，，，Mol Cell Biol 19:1526-38(1999))。已经表明这些分 子(作为激酶、调节蛋白或骨架蛋白发挥作用)对于将上游信号传输至IKKa和IKK3是 必需的。因此，需要鉴别这些靶标中哪些可用于调节炎症，特别是鉴别可用于治疗性调节这 些靶标从而治疗或预防炎性病症的药物。本专利技术旨在克服本领域中的这些缺点和其它缺点。专利技术概述本专利技术的第一个方面涉及治疗或预防炎性病症的方法，其包括在有效治疗或预防 炎性病症的条件下向患者施用长春胺或长春胺衍生物。优选地，当长春胺衍生物是长春西汀(vinpocetine)时，单独施用长春西汀或与 另一种不是C0X-2抑制剂的药剂联合施用长春西汀，并且待治疗的炎性病症不包括胃肠道 炎性病症。本专利技术的第二个方面涉及一种药物组合物，其包括长春胺或长春胺衍生物，以及 类固醇、血管紧张素II受体(I类)拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和非留体抗炎 化合物中的一种或多种。本文呈现的数据第一次显示长春胺衍生物长春西汀在体外和体内通过靶向IKK 而抑制NF- k B依赖性的炎性反应。长春西汀在多种细胞类型中抑制TNF a诱导的NF_ K B 激活以及后续的促炎性调节子诱导。长春西汀还抑制单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防炎性病症的方法，包括在有效治疗或预防炎性病症的条件下向患者施用长春胺或长春胺衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-20 60/973998一种治疗或预防炎性病症的方法，包括在有效治疗或预防炎性病症的条件下向患者施用长春胺或长春胺衍生物。2.根据权利要求1所述的方法，其中长春胺衍生物选自 (+)-长春西汀或其盐； (-)-象牙酮宁或其盐； 象牙胺或其盐； 象牙烯宁或其盐； 二氢象牙烯宁或其盐； 阿扑长春胺酸或其盐； 阿扑长春胺或其盐； 溴长春胺或其盐； 长春布醇(RU-24722)或其盐； 亚甲基甲氧基阿扑长春胺酸(MR-711)或其盐； (3S，16R)- 二氢-象牙烯宁-4-甲醇(RGH-0537)或其盐； (IS, 12S)-吲哚并喹嗪基-1-甲醇(RGH-2981)或其盐； 其中R1是卤素，R2可以是羟基基团，而R3可以是氢，或R2和R3 —起在携带它们的碳原 子之间形成另外的键；或其盐； 其中该化合物通过D/E环的顺式稠合而形成，并且(i) Y是氢，在这种情况下Z1和Z2 一起同时代表氧原子，或Z1是甲氧基羰基基团且Z2是羟基基团；或(ii)Y和Z2 —起形成 碳_碳键且Z1是甲氧基羰基基团；或其盐； 其中R4是氢或羟基基团，R5是烷基基团；或其盐； 其中R6是氢或甲氧基，X和Y是氢或者X和Y —起形成它们所结合的环碳原子之间的 双键；或其盐；和任意两个或更多个以上化合物或其盐的组合。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用有效治疗预先存在的炎性病症的症状。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是在炎性病症发生之前进行。5.根据权利要求4所述的方法，还包括在炎性病症发生之后反复施用。6.根据权利要求1所述的方法，其中炎性病症选自动脉粥样硬化、急性和慢性肺部炎 症、感染病毒的组织的炎症、溃疡性结肠炎、内毒素休克、关节炎、牛皮癣、克罗恩病、炎症性 肠病、胰岛素依赖性糖尿病、损伤非依赖性II型糖尿病、贫血诱导的炎症、中耳炎、痛风、多 发性硬化、恶病质和毛细血管扩张性共济失调症。7.根据权利要求1所述的方法，还包括反复施用长春胺或长春胺衍生物。8 根据权利要求1所述的方法，还包括向患者联合施用治疗有效量的下列一种或多 种皮质类固醇、血管紧张素II受体(1型)拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和非留体类 抗炎药物。9.根据权利要求1所述的方法，其中患者是哺乳动物。10.根据权利要求9所述的方法，其中哺乳动物是人、非人灵长类、啮齿类、牛、马、绵羊 或猪。11.根据权利要求1所述的方法，其中长春胺衍生物的施用拮抗NF-KB激酶抑制剂 (IKK)的活性并且炎性病症是NF-κ B介导的炎性病症。12.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的长春胺衍生物是前药的形式，其被代谢 为对NF-κ B激酶抑制剂(IKK)有拮抗活性的形式，并且其中炎性病症是NF-κ B介导的炎性病症。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用通过口服、吸入、鼻内或气道滴注、经 目艮、鼻内、中耳注射、耳滴液、局部、透皮、非肠道、皮下、静脉内注射、动脉内注射、注射至炎 症位点、皮内注射、肌内注射、胸腔内滴注、腹膜内注射、心室内、病灶内、应用至粘膜或移植 缓释载体进行。14.根据权利要求1所述的方法，其中炎性病症涉及肺组织且施用通过气道滴注或吸 入进行。15.根据权利要求14所述的方法，其中长春胺衍生物存在于药物组合物中，所述药物 组合物还包含药学上可接受的载体。16.根据权利要求15所述的方法，其中药物组合物是肺表面活性剂组合物或适合于雾 化的粉末混合物。17.根据权利要求1所述的方法，其中炎性病症是关节炎且施用通过直接注射进行、通 过透皮贴剂透皮进行或局部进行。18.根据权利要求1所述的方法，其中以约0.01至约2mg/kg，优选0. 05至约lmg/kg， 最优选约0. 05至约0. 5mg/kg的量施用长春胺衍生物。19.根据权利要求1所述的方法，其中长春胺衍生物是长春西汀，长春西汀单独施用或 与不是COX-2抑制剂的另一种药剂联合施用；并且其中待治疗的炎性病症不包括胃肠道炎 性病症。20.一种包含长春胺或长春胺衍生物的药物组合物，其中药物组合物是肺表面活性剂 制剂或可吸入制剂的形式。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中长春胺衍生物对NF-KB激酶抑制剂 (IKK)有拮抗活性。22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所施用的长春胺衍生物是前药的形式， 其被代谢为对NF-κ B激酶抑制剂(IKK)有拮抗活性的形式。23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中长春胺衍生物选自 (+)-长春西汀或其盐； (-)-象牙酮宁或其盐； 象牙烯宁或其盐； 二氢象牙烯宁或其盐； 阿扑长春胺酸或其盐； 阿扑长 春胺或其盐； 溴长春胺或其盐； 长春布醇(RU-24722)或其盐； 亚甲基甲氧基阿扑长春胺酸(MR-711)或其盐； (3S，16R)- 二氢-象牙烯宁-4-甲醇(RGH-0537)或其盐； (IS, 12S)-吲哚并喹嗪基-1-甲醇(RGH-2981)或其盐； 其中R1是卤素，R2可以是羟基基团，而R3可以是氢，或R2和R3 —起在携带它们的碳原 子之间形成另外的键；或其盐； 其中该化合物通过D/E环的顺式稠合而形成，并且(i) Y是氢，在这种情况下Z1和Z2 一起同时代表氧原子，或Z1是甲氧基羰基基团且Z2是羟基基团；或(ii)Y和Z2 —起形成 碳_碳键且Z1是甲氧基羰基基团；或其盐； 其中R4是氢或羟基基团，R5是烷基基团；或其盐； 其中R6是氢或甲氧基，X和Y是氢或者X和Y —起形成它们所结合的环碳原子之间的 双键；或其盐；和任意两个或更多个以上化合物或其盐的组合。24.根据权利要求20所述的药物组合物，还包含类固醇。25.根据权利要求20所述的药物组合物，其中类固醇是皮质类固醇。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中皮质类固醇选自去炎松、氟轻松、可的 松、氢化可的松、环索奈德、氟替卡松、氟尼缩松、莫米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、地塞米 松、布地奈德、倍氯米松、强的松、甲基氢化波尼松、氢化波尼松，及其组合。27.根据权利要求20所述的药物组合物，还包含有效量的皮质类固醇、血管紧张素II 受体(1型)拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和非留体类抗炎药物中的一种或多种。28.一种药物组合物，其包含长春胺或长春胺衍生物，以及皮质类固醇、血管紧张素II 受体(1型)拮抗剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂中的一种或多种。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中皮质类固醇选自去炎松、氟轻松、可的 松、氢化可的松、环索奈德、氟替卡松、氟尼缩松、莫米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、地塞米 松、布地奈德、倍氯米松、强的松、甲基氢化波尼松、氢化波尼松，及其组合。30.根据权利要求28所述的药物组合物，其中血管紧张素II受体(1型)拮抗剂选自 肌丙抗增压素乙酸盐、坎地沙坦西来替昔酯、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬 沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、坎地沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、 L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、 WAY-126227、WK-1492. 2K、YM-31472、络沙坦钾、E_4177、EMD_73495、依普罗沙坦、HN-65021、 厄贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91. 0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、 CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、 BMS-180560、CGP-38560A、CGP48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、 EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、 isoteoline、KR1-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR B087、LY-285434、LY-302289、 LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普立沙坦、肌丙抗增压 素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、Cl-996、DMP-811、 DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、佐拉沙坦、PD-123319，及其组合。31.根据权利要求28所述的药物组合物，其中ACE抑制剂选自AB-103，血管紧张肽转 化酶抑制肽、贝那普利拉、BRL-36378、BW-A575C、CGS-13928C、CL242817、CV-5975、Equaten、 EU4865、EU-4867、EU-5476、甲羟米辛、FPL 66564、FR-900456、Hoe_065、15B2、吲哚普利、酮 基甲基尿素、KR1-1177、KR1-1230、L681176、赖苯普利、MCD、MDL-27088、MDL-27467A、莫维 普利、MS41、烟草胺、喷托普利、非那西汀、匹伏普利、伦唑普利、RG-5975、RG-6134、RG-6207、 RGHO399, R00-911、RS-10085-197、RS-2039、RS 5139、RS 86127、RU-44403、S-8308, SA-291、螺普利拉、SQ26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、Synecor、乌替普利、 WF-IO129、ffy-44221、Wy-44655、Y-23785、Yissum、P-0154、扎普利、Asahi Brewery AB-47、 alatriopril、BMS 182657、Asahi Chemical C-lll> Asahi Chemical C-112、Dainippon DU-1777、mixanpril、Prentyl、佐芬普利拉、I (-(1_ 羧基 _6_ (4-哌嗪基)己基)氨 基)-l-氧-丙基八氢-IH-吲哚-2-羧酸、Bioproject BPl. 1...

【专利技术属性】
技术研发人员：C颜，JD李，B伯克，K焦，X徐，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]