【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案的交叉引用本专利技术主张2007年10月19日申请的美国临时申请案第60/981,432号和2008年5月9日申请的美国临时申请案第61/052,002号的优先权，各案的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与疾病有关的酶和其它生物分子的结构，已极大地帮助寻找新的治疗剂。一类已成为广泛研究主题的重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成一大家族负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，故认为蛋白激酶从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的含250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可按其磷酸化的底物分成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。一般说来，蛋白激酶通过将磷酰基从三磷酸核苷转移到涉及信号传导通路的蛋白质受体来介导细胞内的信号传导。这些磷酸化事件充当可调控或调节标靶蛋白质生物功能的分子打开/关闭开关。最终对多种细胞外和其...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ或其医药学上可接受的盐，其中：环Ａ为选自以下的任选取代的基团：苯基、８－１０元双环部分不饱和环或芳基环、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－６元单环杂芳基环、或具有１－５个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的８－１０元双环杂芳基环；环Ｂ为苯基、具有１－３个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－６元杂芳基环、具有１－２个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－６元饱和杂环、或具有１－３个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的８－１０元双环部分不饱和环或芳基环；Ｒ↑［１］为弹头基；Ｒ↑［ｙ］为氢、卤素、ＣＮ、低碳数烷基或低碳数卤烷基；Ｇ为ＣＨ或Ｎ；Ｗ为二价Ｃ↓［１－３...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-19 60/981,432;US 2008-5-9 61/052,0021.一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：环A为选自以下的任选取代的基团：苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；环B为苯基、具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基环、具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元饱和杂环、或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的8-10元双环部分不饱和环或芳基环；R1为弹头基；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；G为CH或N；W为二价C1-3亚烷基链，其中W的一个亚甲基单元任选经-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；R2为氢或任选取代的C1-6脂族基，或：R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环，或：R2和Ry连同其插入原子一起形成4-7元碳环；m为0-4；Rx各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2；或：Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或C1-6脂族基的基团取代；且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：其中：W为-NR2-、-S-或-O-；R2为氢或任选取代的C1-6脂族基，或：R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环；且G为CH或N。3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A是选自：4.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是选自：5.根据权利要求2所述的化合物，其中m为1、2、3或4。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III或IV：或其医药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-i、I-ii或I-iii：或其医药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II-i、II-ii或II-iii：或其医药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III-a-i、III-b-i、III-a-ii、III-b-ii、III-a-iii或III-b-iii：或其医药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-a-i、IV-b-i、IV-a-ii、IV-b-ii、IV-a-iii或IV-b-iii：或其医药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II-a-iv、II-b-iv、II-a-v、II-b-v、II-a-vi或II-b-v：或其医药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中：L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。15.根据权利要求13所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。16.根据权利要求12所述的化合物，其中L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-；其中R为H或任选取代的C1-6脂族基；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-NHC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-。18.根据权利要求12所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个次烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中L为-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：L为二价C2-8直链或支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个另外的亚甲基单元独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(...
【专利技术属性】
技术研发人员：里奇兰德W特斯特，尤斯温德辛格，绍莫尔高希，阿尔胡尔F克卢格，拉塞尔C彼得，
申请(专利权)人：阿维拉制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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