治疗或预防青光眼或其进展的组合物和方法技术

用于治疗或预防青光眼或其进展的组合物，其包含分离的糖皮质激素受体激动剂（“ＤＩＧＲＡ”），其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。所述组合物可以包含另外的抗炎剂并可以被配制用于局部施用、注射或植入。其可以和针对降低眼内压的其他治疗组合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉参考本申请要求2006年8月31提交的临时专利申请第60/841,437号的优先权，其在此引入作为参考。
技术介绍
本专利技术涉及用于治疗或预防青光眼或其进展的组合物和方法。特别地，本专利技术涉及包含分离的(dissociated)糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)的组合物及治疗或预防青光眼或其进展的方法。青光眼是特征在于视网膜神经节细胞(“RGC”)的死亡、特定的视野损失以及视神经萎缩的一类疾病。青光眼是全球致盲的第三主要原因。高于人群平均值的眼内压(“IOP”)是青光眼的发展的危险因素(risk factor)。然而，具有高IOP的许多个体不具有青光眼的视力丧失。相反地，存在具有正常IOP的青光眼患者。因此，为阐明青光眼视神经变性的致病机制已投入不断的努力。假定视神经纤维受高IOP压迫，导致有效的生理学轴索显微外科术(axotomy)并具有轴突运输的问题。高IOP还致使压迫供应视神经头(“ONH”)的血管，致使RGC逐渐死亡。参见，例如M.Rudzinski和本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含有效治疗或预防对象的青光眼或其进展的量的分离的糖皮质激素受体激动剂（“ＤＩＧＲＡ”）、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-31 60/841,4371、组合物，其包含有效治疗或预防对象的青光眼或其进展的量的分离
的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其前药、其药学上可接受的盐、或其
药学上可接受的酯。
2、如权利要求1所述的组合物，其中所述青光眼选自：原发性开角型
青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光
眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶状体青光眼、恶性青光眼、
葡萄膜炎青光眼、由外周虹膜前粘连导致的青光眼及其组合。
3、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA包括式I的化
合物
其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代
的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和
取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基团；R1和R2独立地
选自氢、未取代的C1-C15直链或支链的烷基、取代的C1-C15直链或支链的
烷基、未取代的C3-C15环烷基以及取代的C3-C15环烷基；R3选自氢、未取
代的C1-C15直链或支链的烷基、取代的C1-C15直链或支链的烷基、未取代
的C3-C15环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、芳基、杂
芳基和杂环基团；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；
D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代的或取代的C1-C15直链或支链的烷基；其中R1和R2一起可以形成未取代的或取代的C3-C15环烷基。
4、如权利要求3所述的组合物，其中所述组合物同包含至少一种糖皮
质激素的另一种组合物相比，导致对象中至少一种不良副作用的水平更低，
其中两种所述组合物都用于治疗、控制、减轻、改善或缓解炎症病征。
5、如权利要求3所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的所述
水平通过体外试验确定。
6、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的所述
水平在体内确定。
7、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种糖皮质激素选自地
塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、曲安奈德、
氟米龙、氯替泼诺碳酸乙酯、其生理学上可接受的盐、其组合、及其混合
物。
8、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用选自青
光眼、白内障、高血压、高血糖症、高脂血症和血胆固醇过多。
9、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的水平
是在选自组合物首次向对象给药并在对象中存在之后的约14天、约30天、
约2个月、约3个月、约4个月、约5个月和约6个月的时间测定。
10、如权利要求9所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A和Q独立地选自被至少一个卤原子、氰基、羟基或C1-C10烷氧基取
代的芳基和杂芳基；R1、R2和R3独立地选自未取代的和取代的C1-C5烷基；
B是C1-C5亚烷基；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C1-C5烷基；且E是
羟基。
11、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A包括被卤原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的
喹啉基或异喹啉基；R1和R2独立地选自未取代的和取代的C1-C5烷基；B
是C1-C3亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括完全卤代的C1-C10烷基。
12、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基
或异喹咻基；R1和R2独立地选自未取代的和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括三氟甲基。
13、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式II
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷氧基、未取代的
C1-C10直链或支链的烷基、取代的C1-C10直链或支链的烷基、未取代的
C3-C10环烷基以及取代的C3-C10环烷基。
14、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式III
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷氧基、未取代的
C1-C10直链或支链的烷基、取代的C1-C10直链或支链的烷基、未取代的
C3-C10环烷基以及取代的C3-C10环烷基。
15、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式IV
16、如权利要求15所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述
抗炎剂选自非甾体抗炎药(“NSAID”)、过氧化物酶体增殖子-激活受体
(“PPAR”)配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制
剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。
17、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选
自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环
基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、
酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基
羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧
基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨
基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、
羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被
C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地取被
C1-C5烷基代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R3是三氟甲基；
B是C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，各自任选地独立地被1-3
个取代基取代，B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或
氧代；
D不存在；
E是羟基；和
Q是氮杂吲哚基，其任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各
个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂
环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、
酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或
其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原
子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜
或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基
取代。
18、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧
基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选
地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳
原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
B是亚甲基或羰基；
R3是碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷
基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自被1-3
个取代基任选地独立地取代；
D是-NH-基团；
E是羟基，和
Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。
19、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基或杂芳基、各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧
基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选
地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳
原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
R3是三氟甲基；
B是C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，各自任选地独立地被1-3
个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、卤素、
氨基或氧代；
D不存在；
E是羟基，和
Q是芳基或杂芳基1-3个取代基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、
C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂
芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基
羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷
酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、
C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰
基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基
或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取
代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q
的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、
卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被
C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被C1-C5烷基任选
地独立地取代的脲基和三氟甲基。
20、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各自被1-3个取代基任选地独立
地取代，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧
基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、
烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、
C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基
磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中
氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮
原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚
砜或砜的C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
R3是三氟甲基；
B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被1或2个选自C1-C5烷基、羟基
和卤素的取代基取代；
D不存在；
E是羟基或氨基，其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代；
和
Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡
啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二
氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂
、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢
异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹
噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]
噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-
喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢
-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡
啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂酮基
团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地
是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂
芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰
基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、
C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰
基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立
地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其
中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、
杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基
单-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的
脲基。
21、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代
基取代，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧
基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、
烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、
C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基
磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中
氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮
原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚
砜或砜的C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
R3是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、
杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基
-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被
1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5烯基、
C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、
芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基
氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰
基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、
羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被
C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷
基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中
R3不能是三氟甲基；
B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被选自C1-C5烷基、羟基和卤素中
的一个或两个取代基取代；
D不存在；
E是羟基或氨基，其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代；
Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡
啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二
氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂
、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢
异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹
噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]
噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-
喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢
-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡
啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂酮基
团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地
是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂
芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰
基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、
C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰
基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立
地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其
中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自
C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、
杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基
单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲
基。
22、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代
基取代，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧
基、C2-C炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、
烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、
C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基
磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中
氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮
原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚
砜或砜的C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的
碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
R3是三氟甲基；
B是羰基；
D是-NH-基团；
E是羟基；和
Q包括下式的任选地取代的苯基
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟
甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子
任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、
C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中
氮原子可以独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、且其中所述芳基任选
地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代，且其中脲的任一氮原子可以独立
地被C1-C5烷基取代；或者Q是芳香族的5-至7-元的单环，在环上具有1-4
个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，任选地独立地被1-3个取代基取代，
所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰
基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷
氧基取代的芳基及其中氮原子可以独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨
基，且其中脲基的任一氮原子可以独立地被C1-C5烷基取代。
23、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧
基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选
地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R3是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂
芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中
R3的各个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷
基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰
基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二
烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰
基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧
代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代
的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、或其中硫
原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不能是三氟甲基；
B是C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，各自任选地独立地
被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、卤
素、氨基或氧代；
D不存在；
E是羟基；和
Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各
个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂
环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、
酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、
其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原
子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚
砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代
基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、
氰基、氨基或三氟甲基。
24、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧
基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选
地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的
碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
R3是三氟甲基；
B是C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，各自任选地独立地
被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、卤
素、氨基或氧代；
D不存在；
E是羟基；和
Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立
地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、
杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧
基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基
氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰
基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、
氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟
基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立
地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地
被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷
硫基中；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧
基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子
任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
25、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其
中
A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取
代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧
基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、
二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基
氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰
基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、
卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任
选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选
地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的
C1-C5烷硫基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R3是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、
杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基
-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被
1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5烯基、
C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、
芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基
氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰
基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、
羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被
C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷
基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中
R3不能为三氟甲基；
B是C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，各自任选地独立地
被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、卤
素、氨基或氧代；
D不存在；
E是羟基；和
Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立
地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、
杂环基、芳基、杂芳基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP巴特尔斯，
申请(专利权)人：博士伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]