使用基于抗ＣＳ１－抗体的联合疗法治疗多发性骨髓瘤的方法技术

适合于治疗受试者中的多发性骨髓瘤的组合物，包含治疗有效量的ＨｕＬｕｃ６３，治疗有效量的来那度胺和／或硼替佐米，和药物可接受的载体，其中所述组合物能够以单剂量或多剂量方案给予。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗诊断为意义未定的单克隆丙种球蛋白病(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance，MGUS)、郁积型骨髓瘤、无症状的MM和有症状的MM的患者的组合物和方法，范围从新诊断的至晚期复发/顽固性骨髓瘤。特别是，该方法涉及药物组合物的给予，所述药物组合物包含抗-CS1抗体诸如HuLuc63与一种或多种治疗剂的联合。抗-CS1抗体典型地在第一种药物组合物中作为静脉内输注以范围从0.5至20mg/kg的剂量给予，每周一次至每月一次。 包含一种或多种治疗剂诸如硼替佐米和来那度胺的第二种药物组合物，可以在给予抗-CS1抗体的同时、之前或之后给予。取决于所述药剂，所述组合物可以口服、静脉内或皮下给予。治疗剂可以以高剂量率、标准剂量率和低剂量率使用。 在某些实施方案中，本文所述药物组合物的给予提高了多发性骨髓瘤细胞对治疗剂的敏感性。通过实施例的方式，但是并不局限于此，抗-CS1抗体的包含可以提高治疗剂的活性，使得较低的剂量可以用在本文所述的组合物和方法中。 在某些实施方案中，本文所述药物组合物的给予引发至少一种根据欧洲血液和骨髓移植组织(EBMT)定义的有益反应。例如本文所述药物组合物的给予可以导致完全反应、部分反应、最小反应、无变化或平台期(plateau)。 4.附图说明 图1A-1C描绘了用HuLuc63治疗的MM细胞的自体ADCC-介导的胞溶作用； 图2A-2B描绘了HuLuc63诱导的ADCC，其针对Hsp90和硼替佐米耐药的患者的肿瘤细胞； 图3A-3B描绘了如果将效应细胞用来那度胺预处理，HuLuc63诱导的针对MM细胞的ADCC的提高； 图4A-4D描绘了硼替佐米预处理对HuLuc63介导的ADCC的体外作用。展示了对4个不同的捐献者的实施例；和 图5A-5B描绘了HuLuc63和硼替佐米在罹患OPM2肿瘤的小鼠中的作用。 5.专利技术详述 本文所述的组合物将抗-CS1抗体与一种或多种治疗剂以特定剂量联合来加强或补充相互的抗骨髓瘤活性。适合的抗-CS1抗体的实例包括，但是并不局限于此，结合一个或多个在CS1上识别的三个抗原决定簇的经分离的抗体和由杂交瘤细胞系产生的单克隆抗体Luc2、Luc3、Luc15、Luc22、Luc23、Luc29、Luc32、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、Luc63、Luc69、LucX.1、LucX.2或Luc90。下文中这些单克隆抗体分别称为抗体Luc2、Luc3、Luc15、Luc22、Luc23、Luc29、Luc32、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、Luc63、Luc69、LucX和Luc90。人源化形式由前缀″hu″表示(参见，例如U.S.专利公开号2005/0025763和2006/0024296，其内容通过参考并入本文)。 在某些实施方案中，适合的抗-CS1抗体包括结合一个或多个在CS1上识别的三个抗原决定簇的经分离的抗体(SEQ ID NO1，下表1；参见例如U.S.专利公开号2006/0024296，其内容通过参考并入本文)。如在U.S.专利公开号2006/0024296中所公开和以下在表1中所示，CS1抗体结合位点被分为3个抗原决定簇 (1)由Luc90确定的抗原决定部位，其结合hu50/mu50(SEQ IDNO2)。该抗原决定部位涵盖了人CS1的自约氨基酸残基23至约氨基酸残基151。该抗原决定部位位于胞外域的结构域1内(V结构域)。该抗原决定部位也由Luc34、LucX(包括LucX.1和LucX.2)和Luc69识别。 (2)由Luc38确定的抗原决定部位，其结合mu25/hu75(SEQ IDNO3)和hu50/mu50(SEQ ID NO81)。该抗原决定部位可能涵盖了人CS1的自约氨基酸残基68至约氨基酸残基151。该抗原决定部位也由Luc5识别。 (3)由Luc63确定的抗原决定部位，其结合mu75/hu25(SEQ IDNO4)。该抗原决定部位涵盖了人CS1的自约氨基酸残基170至约氨基酸残基227。该抗原决定部位位于人CS1的结构域2(C2结构域)内。该抗原决定部位也由Luc4、Luc12、Luc23、Luc29、Luc32和Luc37识别。 所述方法和药物组合物以下将详细论及，但是典型地包含至少一种如上所述的抗-CS1抗体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含抗-CS1抗体HuLuc63。HuLuc63为指向CS1的人源化重组单克隆IgG1抗体。HuLuc63的重链可变区(SEQ ID NO5)和轻链可变区(SEQID NO6)的氨基酸序列在U.S.专利公开号2005/0025763中公开，其内容通过参考并入本文，并录入表1中。 表1 在某些剂量下观察到相加效应，在其它剂量下观察到协同效应。在某些实施方案中，所述协同效应允许一种或多种治疗剂与一种或多种抗-CS1抗体联合以减少的剂量给予，而仍保持效能。如果与使用这些药剂有关的副作用是剂量依赖性的，则本文所述的组合物和方法的使用，可以减少在用于治疗MM的传统和新治疗方案中观察到的有害副作用，当这些药剂以推荐剂量给予。 在其它实施方案中，协同效应允许一种或多种治疗剂与一种或多种抗-CS1抗体以批准剂量联合给予，但是具有高于预期的效能。 可以给予所述组合物用来治疗意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、郁积型骨髓瘤、无症状的MM和有症状的MM，范围从新诊断出的至晚期复发/顽固性的骨髓瘤。典型地，给予所述组合物导致血清或尿中M-蛋白的减少使得观察到由欧洲血液和骨髓移植组织(EBMT)定义的平台期、无变化、最小反应、部分反应或完全反应。 5.2药物组合物 在此提供在使诊断为多发性骨髓瘤的患者中瘤体缩小和/或肿瘤生长退化方面有利的药物组合物。所述药物组合物的组分以下将详细论及，但是典型地包含抗-CS1抗体诸如HuLuc63和一种或多种治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物的不同组分分开地提供。例如，抗-CS1抗体可以在第一种药物组合物中提供，治疗剂可以在第二种组合物中提供。如果所述组合物包含两种或更多种治疗剂，抗-CS1抗体可以在第一种药物组合物中提供，一种治疗剂可以在第二种组合物中提供且另一种治疗剂可以在第三种组合物中提供。在其它实施方案中，抗-CS1抗体可以在一种药物组合物中提供且治疗剂可以组合并在第二种药物组合物中提供。在另一些其它的实施方案中，可以提供包含抗-CS1抗体与一种或多种治疗剂联合的一种组合物。 在典型的实施方案中，抗-CS1抗体以浓度足以允许以0.5mg/kg至20mg/kg静脉内给药的药物组合物存在。在某些实施方案中适合用于所述组合物和方法中的HuLuc63浓度包括，但是并不局限于此，至少约0.5mg/kg，至少约0.75mg/kg，至少约1mg/kg，至少约2mg/kg，至少约2.5mg/kg，至少约3mg/kg，至少约4mg/kg，至少约5mg/kg，至少约6mg/kg，至少约7mg/kg，至少约8mg/kg，至少约9mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合于治疗受试者中的多发性骨髓瘤的药物组合物，包含治疗有效量的ＨｕＬｕｃ６３，治疗有效量的来那度胺和／或硼替佐米，和药物可接受的载体，其中所述组合物能够以单剂量方案或多剂量方案给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-7 60/836,185;US 2007-6-15 60/944,2621.适合于治疗受试者中的多发性骨髓瘤的药物组合物，包含治疗有效量的HuLuc63，治疗有效量的来那度胺和/或硼替佐米，和药物可接受的载体，其中所述组合物能够以单剂量方案或多剂量方案给予。2.根据权利要求1的药物组合物，包含治疗有效量的来那度胺。3.根据权利要求1的药物组合物，包含治疗有效量的硼替佐米。4.根据权利要求1的药物组合物，包含治疗有效量的来那度胺和治疗有效量的硼替佐米。5.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含治疗有效量的地塞米松。6.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含治疗有效量的沙立度胺。7.根据权利要求6的药物组合物，进一步包含治疗有效量的地塞米松。8.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含治疗有效量的美法仑。9.根据权利要求8的药物组合物，进一步包含治疗有效量的泼尼松。10.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含治疗有效量的多柔比星。11.根据权利要求1的药物组合物，其中HuLuc63为可注射的形式。12.根据权利要求1的药物组合物，包含0.5mg/kg至20mg/kg的HuLuc63。13.根据权利要求1的药物组合物，包含1mg/日至50mg/日的来那度胺。14.根据权利要求1的药物组合物，包含0.2mg/m2至2.0mg/m2的硼替佐米。15.根据权利要求1的药物组合物，其中HuLuc63在给予来那度胺和/或硼替佐米之后给予。16.根据权利要求1的药物组合物，其中HuLuc63在给予来那度胺和/或硼替佐米的同时给予。17.根据权利要求1的药物组合物，其中HuLuc63在给予来那度胺和/或硼替佐米之前给予。18.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的给予引发完全反应。19.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的给予引发非常好的部分反应。20.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的给予引发部分反应。21.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的给予引发最小反应。22.提高多发性骨髓瘤细胞对治疗剂的敏感性的方法，包括使所述细胞与治疗有效量的HuLuc63接触。23.根据权利要求22的方法，进一步包括使所述细胞与治疗有效量的来那度胺和/或硼替佐米接触。24.根据权利要求22的方法，其中多发性骨髓瘤细胞对治疗剂耐药。25.根据权利要求24的方法，进一步包括将所述的耐药细胞与所述细胞对其敏感的治疗剂接触，所述药剂选自包含沙立度胺、地塞米松、多柔比星、美法仑、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、泼尼松和/或其组合的组。26.治疗受试者中的多发性骨髓瘤的方法，包括给予治疗有效量的HuLuc63，治疗有效量的来那度胺和/或硼替佐米，和药物可接受的载体，其中所述组合物能够以单剂量方案或多剂量方案给予。27.根据权利要求26的方法，包括治疗有效量的来那度胺。28.根据权利要求26的方法，包括治疗有效量的硼...

【专利技术属性】
技术研发人员：D阿法尔，KC安德森，YT台，
申请(专利权)人：菲赛特生物技术公司，达娜法勃肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]