环状化合物的新衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术关于一种新的环状衍生物，其具有强力抑制效果以抑制黑色素形成及皮肤色素沉着增多活性，且不会对皮肤造成有害反应，因此可用于治疗学以治疗及预防黑色素过度增生所造成的皮肤疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状化合物的新衍生物及其用途
本专利技术是有关于一种表现强力皮肤变白活性的环状化合物的新衍生物、 含有所述衍生物的组成物以及所述衍生物的用途。.
技术介绍
皮肤色素沉着增多(skin hyper-pigmentation)是由多种原因造成，例如荷 尔蒙失调伴随皮肤发炎性反应、遗传疾病及紫外线照射，其主要是源自黑色 素(mdanin)的综合性失调及分布性失调，且会造成皮肤变色、雀斑、皮肤发 炎后的皮肤变黑、老年性紫斑症(purpura senile)等。黑色素的主要功能是清除氧自由基(oxygen radical),以保护皮肤免于受 伤。因此，可理解大量的黑色素表示皮肤系统发生强大反应，以保护皮肤免 于受到物理或化学毒性物质的伤害。黑色素是由一连串步骤所形成，亦即 通过酪氨酸酶(tyrosinase)以及进一步的酶催化反应与自发性氧化反应等将酪 氨酸(tyrosine)转化为多巴醌(dopaquinone)。因此，用以防护皮肤晒黑的黑色 素生物合成的抑制方法可分类为下列数种(1)、 一紫外线防护方法，其可消 除黑色素形成的主要原因，且预期可得到令人满意的结果；(2)、 一抑制方法， 其抑制酪氨酸酶活性所需的核心碳水化合物的生物合成；(3)、 一抑制方法， 其使用曲酸(kojic acid)或熊果素(arbutin)抑制酪氨酸酶在黑色素形成中所具 有的功能；(4)、 一抑制方法，其使用对黑色素细胞(melanocyte)及黑色素形成 细胞具有毒性的对苯二酚(hydroquinone),以抑制细胞分化；及(5)、 一脱色方 法，通过减少黑色素形成进行脱色。为了抑制黑色素的生物合成，各种皮肤变白的材料，例如对苯二酚、熊果素、维生素c、曲酸及天然草本植物萃取物等，其直至今日仍被使用。然而，现有可购得的皮肤变白物质具有数个问题，例如因皮肤对于对苯二酚 敏感及其具有不佳的染色性或气味等，造成对苯二酚在使用上的限制；维生 素C在空气中的氧作用下容易氧化，导致化妆品调剂存在不佳的染色性或气 味；尽管草本植物萃取物具有强力的皮肤变白效果，但却因来源繁多而难以 维持同质性及效用。除了上述皮肤变白的材料之外，最近亦发展出下述其他皮肤变白物质， 例如韩国专利注册第509848号揭示一皮肤变白化妆品组成物，其包含由白 花前胡CPewcefib""m / raerw/7ton/附)分离出的凯尔内酯(khellactone)衍生物做 为一活性成分；以及韩国专利注册第479741号揭示一皮肤变白化妆品组成 物，其包含葡萄糖酰化衍生物做为一活性成分等等。然而，这些材料具有数 个问题，例如过低的调剂产出率等。因此，本专利技术致力于寻找具有强力皮肤变白活性的化学化合物，最终发 现新的环状衍生物具有各种优良特性，例如本专利技术具有强力抑制效果以抑制 黑色素形成及皮肤色素沉着增多活性，且不会对皮肤造成有害反应，且容易 大量生产合成等。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供环状化合物的新衍生物及其可药用盐类，其具有强力的皮肤 变白活性。本专利技术另提供一医药组成物，其包含环状化合物的新衍生物及其可药用 盐类，以在一有效用量内做为一活性成分，以治疗及预防黑色素过度增生所 造成的皮肤疾病。 另提供一化妆品组成物，其包含环状化合物的新衍生物及其可药用盐类，以在一有效用量内做为一活性成分，以治疗及预防黑色素过度增生所造成的皮肤疾病。解决技术手段因此，本专利技术提供环状化合物的新衍生物及其可药用盐类与异构物(isomer) -(I)其中A环是脂肪族的或芳香族的同素环或杂环的环基，所述环基可包含至少 一杂原子(heteroatom)选自一氧原子或一氮原子，其可相互熔制形成至少一稠 环(fused ring);Cn及Cw是A环内邻接的碳原子，其中n是正整数； Ri及R2是饱和或不饱和的直链或具支链的烷基或酰基； R3、 R4、 Rs及R6是各自独立的至少一官能基，其选自于由氢原子、垸 基、烷氧基、酰氧基(acyloxy)、酰氧甲基(acyloxymethyl)、氧基(oxo)、氢氧 基(hydroxyl)、乙烯基、腈基(nitrile)、甲醛基(carboxyaldehyde)、碳腈基 (carbonitrile)及醛基(aldehyde)所组成的族群。做为分子式(I)的优选化合物，本专利技术的化合物包含下述化合物，其中 A环是脂肪环，选自环己垸、环戊垸或苯；或芳香环，例如萘；或与 一或二个五元环或六元环熔制的杂环，例如四氢呋喃(tetrahydrofuran)、四氢 吡卩南(tetrahydropyran)、 吡症(pyridine)、香豆素(coumarin)或十氢萘(decalin) 等。Ri及R2是C3-d2的直链或具支链的饱和或不饱和酰基，优选为C4-C1()的直链或具支链的饱和或不饱和烷基；或C3-C12的直链或具支链的饱和或不 饱和酰基，优选为C4-do的直链或具支链的饱和或不饱和的酰基；R3、R4、R5及R6是各自独立的至少一官能基，其选自于由氢原子、C广do 烷基、CVd2垸氧基、酰氧基、酰氧甲基、氧基、氢氧基、乙烯基、腈基、 甲醛基、碳腈基及醛基所组成的族群。以分子式(I)代表的本专利技术化合物可利用本
中已知的现有方法 转化为其可药用盐类及溶剂化物。对盐类而言，藉其可药用自由酸(free acid) 形成的酸加成盐(acid addition salt)是有效的且可藉现有方法制备。例如 溶解所述化合物于过量酸溶液中，所述盐类藉由可与水混溶的溶剂沉淀，如 甲醇、乙醇、丙酮或乙腈(acetonitrile)，以制备其酸加成盐并以等当量的化 合物与水或醇类如乙二醇甲醚醋酸酯(glycol monomethyllether)制成进一步 的混合物，可在低压下对其加热并随后干燥如蒸散或过滤以获得其干燥盐 类。上述方法中的自由酸、亦可使用有机酸或无机酸。例如有机酸可为甲 磺酸、对-甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯 甲酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麸胺酸、戊二酸、葡萄糖醛 酸、天冬胺酸、维生素C、羰酸、香草酸、氢碘酸及其相似，无机酸可为氢 氯酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸及其相似皆可被应用于此。再者，本专利技术化合物的可药用金属盐类形式可用碱制备。其碱金属或碱 土金属盐类可藉现有方法制备，如溶解所述化合物于过量的碱金属氢氧化 物或碱土金属氢氧化物溶液中，可滤出不溶盐类并蒸散或干燥残留滤出液以 取得其金属盐类。本专利技术的金属盐类钠盐、钾盐或钙盐为可药用，且其对 应的银盐可藉碱金属盐类或碱土金属盐类与适当的银盐如硝酸银反应来制 备。如未特别指出，概括结构式(I )表示的可药用盐类化合物包含所有可能在化合物中出现的酸式盐或碱式盐。例如本专利技术的可药用盐类包含羟基 盐如其钠、钾或钙盐；胺基盐如溴化氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷 酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、 苯乙醇酸盐、甲磺酸盐与对-甲苯磺酸盐，皆可以本
中已知的现有方 法制备。由于概括结构式(I )所示的化合物具不对称中心，因此其可存在不同 的光学非对映异构物(diastereomers)，据此本专利技术的化合物包含所有光学活 性异构物，R或S立体异构及其混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环状化合物的新衍生物、可药用盐类与其异构物，其特征在于：所述环状化合物的新衍生物以概括结构式（Ⅰ）表示：　＊＊＊　……………………（Ⅰ）其中，Ａ环为脂肪族或芳香族的同素环或杂环，所述杂环包含至少一杂原子是选自相互熔制形成至少一稠 环的氧原子或氮原子；　Ｃ↓［ｎ］与Ｃ↓［ｎ＋１］为Ａ环中相邻的碳原子，其中ｎ为正整数；　Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］为饱和或不饱和的直链或具支链的烷基或酰基；以及　Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、与Ｒ↓［６］是各自独立的至少 一官能基，其选自于由氢原子、烷基、烷氧基、酰氧基、酰氧甲基、氧基、羟基、乙烯基、腈基、甲醛基、羰腈与醛基所组成的群组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵显哲，崔庸玄，李钟汉，
申请(专利权)人：沃凯索法株式会社，崔庸玄，李钟汉，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]