具有MCH拮抗活性的新颖吡啶酮衍生物及包含这些化合物的药物制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ的化合物，其中基团及残基Ｂ、ｋ、Ｌ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］具有如权利要求１所定义的含义。而且本发明专利技术涉及含有至少一种本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术药物组合物因其ＭＣＨ－受体拮抗活性而适于治疗代谢障碍和／或饮食病症，尤其是肥胖症、贪食症、厌食症、食欲过盛及糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明具有MCH拮抗活性的新颖吡啶酮衍生物及包含这些化合物的药物 本专利技术涉及新颖的吡啶酮衍生物、其生理上可接受的盐以及其作为MCH拮抗剂的用途及其用以制备适于预防和/或治疗由MCH引起或以其它方式与MCH成因果关系的综合征和/或疾病的药物制剂的用途。本专利技术也涉及本专利技术化合物使用在哺乳动物中影响进食行为并减轻体重和/或防止任何体重增加的用途。另外涉及含有本专利技术化合物的组合物及药物及其制备方法。本专利技术的其他方面涉及制备本专利技术化合物的方法。
技术介绍
食物的摄取及其于体内的转化是所有生物体的生命中的必要部分。因此，食物摄取及转化偏离正轨通常导致问题且也导致疾病。最近数十年来，尤其是在工业化国家，人类生活型态及营养摄取的改变助长了病态性过重(亦称为肥胖或肥胖症)。对病患而言，肥胖症直接导致活动性受限及生活品质降低。另一项因素是肥胖症经常导致其他疾病，例如糖尿病、血脂障碍、高血压、动脉硬化及冠心病。而且，单是体重过高本身即会使得支持及活动部位的压力增加，导致慢性疼痛及例如关节炎或骨关节炎的疾病。因此，肥胖症是社会上严重的健康问题。 术语肥胖症表示体内过量的脂肪组织。就此言之，肥胖症基本上被视为导致健康风险的肥胖水平增加。正常个体与患有肥胖者之间并无明显界限，但推测随着肥胖水平增加，伴随着肥胖症产生的健康风险持续地提高。为简化，在本专利技术中，优选是身体质量指数(BMI)(定义为以公斤为单位测量的体重除以身高(以米计)平方)高于数值25的个体，尤其是高于30的个体，视为患有肥胖症。 除了身体活动及营养摄取的改变之外，目前并无有效减轻体重的可信治疗选择。然而，因为肥胖症为发展为严重且甚至危及生命的疾病的主要危险因子，故获得可用于预防和/或治疗肥胖症的药物活性物质是格外重要的。最近提出的一项研究是治疗性地使用MCH拮抗剂(尤其是参考WO01/21577，WO 01/82925)。 黑色素聚集激素(MCH)为由19个氨基酸组成的环状神经肽。主要在哺乳动物下丘脑中合成，通过下丘神经元的凸起(projection)自该处传送至脑的其他部分。其生物活性通过两种来自与视紫红质相关的GPCR家族的不同G-蛋白质偶合受体(GPCRs)，即MCH受体1及2(MCH-1R，MCH-2R)介导。 在动物模型中针对MCH功能的研究已对肽在调节能量平衡-即改变代谢活性及食物摄取[1，2]-的作用提供了良好的指标。例如，向大鼠心室内给予MCH之后，食物摄取较对照动物增加。此外，与对照动物相比产生更多MCH的转基因大鼠在给予高脂饮食后，所增加的体重远多于未经实验改变MCH水平的动物。也发现食欲增高期与大鼠下丘脑中MCH mRNA的量存有正相关。然而，MCH基因敲除小鼠的实验对于表现MCH功能特别重要。神经肽的缺失造成低脂肪质量的精瘦动物，这些动物摄取的食物远少于对照动物。 推测MCH在啮齿动物中降低食欲的作用是通过Gαs-偶合MCH-1R[3-6]介导，因为与灵长类(鼬及犬)不同，目前并未在啮齿动物中发现第二种MCH受体亚型。在MCH-1R缺失之后，基因敲除的小鼠具较低的脂肪质量，较高的能量转换，当给予高脂饮食时，与对照动物比较没有增加体重。MCH系统对于调节能量平衡的重要性的另一项指标是来自受体拮抗剂(SNAP-7941)实验[3]。在长期试验中，以拮抗剂处理的动物体重明显降低。 除了降低食欲的作用，MCH-1R拮抗剂SNAP-7941也在大鼠行为实验中产生其它抗焦虑及抗抑郁作用[3]。因此，有明确指标显示MCH-MCH-1R系统不仅涉及能量平衡的调节，也涉及情感的调节。 文献 1.Qu，D.等人，A role for melanin-concentrating hormone in the centralregulation of feeding behaviour.Nature，1996.380(6571)p.243-7。 2.Shimada，M.等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone arehypophagic and lean.Nature，1998.396(6712)p.670-4。 3.Borowsky，B.等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects ofa melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist.Nat Med，2002.8(8)p.825-30。 4.Chen，Y.等人，Targeted disruption of the melanin-concentrating hormonereceptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity.Endocrinology，2002.143(7)p.2469-77。 5.Marsh，D.J.等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficientmice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism.ProcNatl Acad Sci U S A，2002.99(5)p.3240-5。 6.Takekawa，S.等人，T-226296A novel，orally active and selectivemelanin-concentrating hormone receptor antagonist.Eur Pharmacol，2002.438(3)p.129-35。 专利文献(WO 01/21577、WO 01/82925)中，提出以下通式的胺化合物作为用以治疗肥胖症的MCH拮抗剂 其他涉及具有MCH拮抗活性的胺化合物的专利出版物有例如WO04/024702、WO 04/039780、WO 04/039764、WO 05/063239、WO 05/085221、WO 05/103031、WO 05/103032、WO 05/103029、WO 05/100285、WO05/103002、WO 05/85200、WO 2007/048802。 在WO 03/068230、WO 2005/018557(Pharmacia Corp.)中，记载了被取代的吡啶酮。WO 2004/087677(Pharmacia Corp.)涉及嘧啶酮衍生物且WO03/059891及WO2005/007632(Pharmacia Corp.)涉及哒嗪酮衍生物。这些化合物被描述为p38MAP激酶调节剂。 在本案申请的优先权日之后公开的WO 2007/18248(BanyuPharmaceuticals)中，提出下式的吡啶酮衍生物作为MCH受体拮抗剂 在WO 2007/029847(Banyu Pharmaceuticals)中，记载了下式的含有双环芳族基团Ar2的吡啶酮衍生物 这些化合物被 提议作为MCH受体拮抗剂。 另外在WO 200本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐　Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｎ－Ｘ－Ｙ－Ｚ－＊＊＊－Ｗ－Ｂ　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］彼此独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－８］－烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基，而 该烷基或环烷基可被相同的或不同的基团Ｒ↑［１１］单－或多取代，并且５－、６－或７－元环烷基的３位或４位的－ＣＨ↓［２］－基团可被－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［１３］－替代；或　Ｒ↑［２］表示连接于基团Ｙ的Ｃ↓［１－３］－亚烷基桥，其中该亚 烷基桥可被一个或多个Ｃ↓［１－３］－烷基－基团取代，且Ｒ↑［１］如上述定义或表示选自以下的基团：Ｃ↓［１－４］－烷基－ＣＯ－、Ｃ↓［１－４］－烷基－Ｏ－ＣＯ－、（Ｃ↓［１－４］－烷基）ＮＨ－ＣＯ－及（Ｃ↓［１－４］－烷基）↓［２］Ｎ－ＣＯ－，其中烷基－基团可被单－或多氟代；或　Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］形成Ｃ↓［３－８］－亚烷基桥，其中不与Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｎ－基团的Ｎ原子相邻的－ＣＨ↓［２］基团可被以下基团替代：－ＣＨ＝Ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ （ＳＯ↓［２］）－、－ＣＯ－、－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｎ－（Ｃ↓［１－４］－烷基））－或－ＮＲ↑［１３］－，当Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］形成亚烷基桥时，在该亚烷基桥中，一个或多个Ｈ原子可被相同的或不同的基团Ｒ↑［１４］替代，且　上述定义的亚烷基桥可被一个或两个相同的或不同的碳环或杂环基团Ｃｙ取代，使得该亚烷基桥与该基团Ｃｙ之间的化学键通过以下方式形成　－通过单键或双键，　－通过形成螺环系统的共用Ｃ原子，　－通过两个形成稠合双 环系统的共同的相邻Ｃ和／或Ｎ原子，或　－通过三个或更多个形成桥环系统的Ｃ和／或Ｎ原子；　Ｘ表示Ｃ↓［１－３］－亚烷基桥，其可包含１、２或３个相同的或不同的Ｃ↓［１－４］－烷基取代基，而两个烷基可结合一起形成３至７元环状基团，且在 Ｃ↓［２－３］－亚烷基桥中，一个或两个Ｃ原子可被Ｒ↑［１０］单取代；且　Ｒ↑［１０］选自羟基、羟基－Ｃ↓［１－３］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或Ｃ↓［１－４］－烷氧基－Ｃ↓［１－３］－烷基；且　Ｙ表示５－至６－元芳香碳环基团， 其可含有１、２或３个独立选自Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基Ｒ↑［２０］单－或多取代；　Ｚ表示－ＣＨ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-8-25 06119523.61.通式I的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐其中R1，R2彼此独立地表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，而该烷基或环烷基可被相同的或不同的基团R11单-或多取代，并且5-、6-或7-元环烷基的3位或4位的-CH2-基团可被-O-、-S-或-NR13-替代；或R2表示连接于基团Y的C1-3-亚烷基桥，其中该亚烷基桥可被一个或多个C1-3-烷基-基团取代，且R1如上述定义或表示选自以下的基团C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷基)2N-CO-，其中烷基-基团可被单-或多氟代；或R1及R2形成C3-8-亚烷基桥，其中不与R1R2N-基团的N原子相邻的-CH2基团可被以下基团替代-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C1-4-烷基))-或-NR13-，当R1及R2形成亚烷基桥时，在该亚烷基桥中，一个或多个H原子可被相同的或不同的基团R14替代，且上述定义的亚烷基桥可被一个或两个相同的或不同的碳环或杂环基团Cy取代，使得该亚烷基桥与该基团Cy之间的化学键通过以下方式形成-通过单键或双键，-通过形成螺环系统的共用C原子，-通过两个形成稠合双环系统的共同的相邻C和/或N原子，或-通过三个或更多个形成桥环系统的C和/或N原子；X表示C1-3-亚烷基桥，其可包含1、2或3个相同的或不同的C1-4-烷基取代基，而两个烷基可结合一起形成3至7元环状基团，且在C2-3-亚烷基桥中，一个或两个C原子可被R10单取代；且R10选自羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-C1-3-烷基；且Y表示5-至6-元芳香碳环基团，其可含有1、2或3个独立选自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基R20单-或多取代；Z表示-CH2-CH2-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝CH2)-CH2-或-C(OH)H-CH2-，所有这些基团可被独立地选自C1-3-烷基的取代基单-或多取代；U，V两者表示CH，或基团U、V中之一表示N，且U、V中另一基团表示CH，其中CH可被L取代；且L彼此独立地表示卤素、氰基或C1-3-烷基；且k表示0、1或2；W选自-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NRN-、-NRN-CH2-、-CH2-、-O-、-S-及-NRN-；RN表示H、C1-4-烷基、甲酰基、C1-3-烷基羰基或C1-3-烷基磺酰基；且当基团W表示-NRN-CH2-时，基团RN可表示连接于环状基团B的-CH2-或-CH2-CH2-桥；且B为5-或6-元不饱和的或芳香碳环基团，可含有1、2、3或4个独立选自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基R20单-或多取代；且Cy表示选自以下含义之一的碳环或杂环基团-饱和的3-至7-元碳环基团，-不饱和的4-至7-元碳环基团，-苯基，-含有N、O或S原子作为杂原子的饱和的4-至7-元或不饱和的5-至7-元杂环基，-含有两个或更多个N原子或含有一个或两个N原子及O或S原子作为杂原子的饱和的或不饱和的5-至7-元杂环基，-含有一个或多个选自N、O和/或S的相同的或不同的杂原子的5-或6-元芳香杂环基，上述的饱和的6-或7-元基团也可作为具有亚氨基、(C1-4-烷基)-亚氨基、亚甲基、亚乙基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)-亚甲基桥的桥环系统存在，且上述的环状基团可在一个或多个C原子上被相同的或不同的基团R20单-或多取代，或在为苯基的情形下，则也可另外被硝基单取代，和/或一个或多个NH基团可被R21取代；且在上述饱和的或不饱和的碳环或杂环基中，-CH2-基团可被-C(＝O)-基团替代；R11表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、氰基、R16R17N-、R18R19N-CO-或Cy，在上述基团中，一个或多个C原子可彼此独立地被选自以下的取代基取代卤素、OH、CN、CF3、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基-C1-3-烷基；R13具有针对R17所给定的含义中之一的含义或表示甲酰基；R14表示卤素、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R18R19N-CO-NH-、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基-、R15-SO2-NH-、R15-SO2-N(C1-3-烷基)-、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基-、R15-SO2-NH-C1-3-烷基-、R15-CO-C1-3-烷基-、R15-CO-O-C1-3-烷基-，R16R17N-C1-3-烷基-、R18R19N-CO-C1-3-烷基-或Cy-C1-3-烷基-，R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基或环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-6-烷基，R17具有针对R16所给定的含义中之一的含义或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、C1-4-烷基羰基、C3-7-环烷基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基氨基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(-C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基；R18，R19彼此独立地表示H或C1-6-烷基，其中R18，R19可连接以形成C3-6-亚烷基桥，其中不与N原子相邻的-CH2-基团可被以下基团替代-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-；R20表示卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基-、R22-C1-3-烷基或具有针对R22所给定的含义中之一的含义；且R21表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-C1-4-烷基氨基磺酰基或环-C3-6-亚烷基-亚氨基-磺酰基，R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷氧基、OHC-、HO-N＝HC-、C1-4-烷氧基-N＝HC-、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-羰基、苯基氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-4-烷基)氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-4-烷基)氨基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克斯滕坎普，斯蒂芬G米勒，索尔斯滕莱曼林茨，杰拉尔德J罗思，乔格克利，克劳斯鲁道夫，阿明赫克尔，马库斯欣德勒，拉尔夫洛茨，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]