能够抑制UBC13-UEV相互作用的化合物、药物组合物及治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物（Ⅰ）及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其中：Ｒ为杂环基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是Ｈ或烷基；Ｒ↓［３］为Ｈ、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地是Ｈ或烷基；ｑ为０或１，其能够抑制ＵＢＣ１３－ＵＥＶ相互作用并用于生产用于抗肿瘤治疗或治疗和／或预防与涉及ＵＢＣ１３酶的代谢途径、涉及转录因子ＮＦ－κＢ的代谢途径或涉及ＰＣＮＡ或ＲＡＤ６的途径相关的疾病的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明能够抑制UBC13-UEV相互作用的化合物、药物组合物及治疗用途 专利
本专利技术属于药物化学领域，并且更具体地涉及对UBC13-UEV相互作用具有抑制活性的治疗化合物的开发，并涉及用于抗肿瘤治疗或用于治疗和/或预防与涉及UBC13酶的代谢途径、涉及转录因子NF-κB的代谢途径或涉及PCNA或RAD6的途径相关的疾病的药物组合物的生产或应用。
技术介绍
蛋白的翻译后修饰被称为泛素化，其包括在底物蛋白的赖氨酸和泛素肽的羧基端甘氨酸之间形成异肽键[1]。泛素(Ub)分子是具有76个氨基酸的多肽，富含于胞浆和细胞核中。Ub分子与E1酶(Ub-激活酶)形成硫酯键，所述E1酶在需要ATP的反应中激活Ub分子，使后者处于有利于与被称为E2或泛素缀合酶的第二类酶的催化半胱氨酸形成硫酯键的状态。人类只有一种E1酶，但是可能有接近30种E2型酶。E2酶能够向底物蛋白转移Ub分子，在Ub的羧基端甘氨酸和底物蛋白的赖氨酸之间形成异肽键。底物蛋白通过共价加成泛素单元而进行的修饰被称为单泛素化。相同的E2酶能够催化Ub分子向预先与底物蛋白连接的另一Ub分子的转移，在泛素之间形成异肽键。该反应能够重复多次，从而形成多聚泛素链，该过程被称为多泛素化。泛素分子有七个赖氨酸，其中任何一个都能够用于在泛素之间形成异肽键。测定不同类型的多聚泛素链丰度的试验表明，在多聚泛素链的形成中使用最多的泛素分子赖氨酸是位于泛素的29、48和63位的那些[2，3]。通过与48位(K48)赖氨酸的异肽键在底物蛋白上形成具有四个或多个Ub单元的多聚泛素链是被蛋白酶体调节颗粒的亚单位识别的信号[4]，从而被如此修饰的蛋白被蛋白酶体处理和降解。相反，通过经由泛素的63位(K63)赖氨酸的异肽键而形成的多聚泛素链似乎不被蛋白酶体识别[5]，因此这种多泛素化不是被修饰蛋白的蛋白酶体处理和降解的信号。人们对其它形式的多泛素化的功能或所述修饰对底物蛋白的意义了解不多。通过泛素的赖氨酸48(K48)的多泛素化被称为“典型的”多泛素化，而使用任一其它赖氨酸的多泛素化被称为“非典型的”或“变异的”多泛素化[6]。许多E2能够催化Ub的转移以形成K48或K29型多聚泛素链，而K63型多聚泛素链的形成似乎特异性地需要异二聚体UBC13-UEV1或UBC13-UEV2[6]。通过对这种键(K48或K63)有特异性的水解酶(异肽酶)的活性而阻碍多聚泛素链的产生。 需要异二聚体UBC13-UEV1及其介导K63型多泛素化的活性的两种生物化学过程是PCNA(增殖细胞核抗原)介导的DNA修复[7]和诸如TNFα或IL-1的细胞因子引发的信号传输[8]。在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，异二聚体Ubc13p-Mms2p(Mms2p是UEV1和UEV2的直系同源酿酒酵母蛋白)对于通过变异的(K63型)多泛素化的PCNA修饰十分重要[7-11]，其参与被称为“无错”的RAD6(泛素缀合酶)依赖的跨损伤DNA修复路径[12-16]。蛋白PCNA通过在S期开始时的SUMO化(SUMO分子的共价键接)而被修饰，这为其提供了稳定性，允许其在细胞周期的该期间内在DNA复制中的活性[7，9]。S期之外，PCNA通过与泛素连接酶Rad18p相关的Rad6p缀合酶而被典型的多泛素化修饰。然而，作为对基因毒性损伤的响应，发生异二聚体Ubc13p-Mms2p的入核，这与泛素连接酶Rad5p相关，催化PCNA的K63型多泛素化，与通过Rad6p介导的典型的多泛素化修饰竞争，从而防止PCNA的降解，这因此能够用于DNA中切口的跨损伤修复[7-11，17]。在哺乳动物中，尚未明确证实PCNA被UBC13-UEV1(或UBC13-UEV2)介导的变异多泛素化修饰，并且因此，与酿酒酵母不同，这种底物修饰在PCNA依赖的DNA修复中的作用是不清楚的。 在哺乳动物细胞中，已经证实UBC13-UEV1催化的多泛素化活性对于TNFα与其受体结合后TRAF2和TRAF6衔接蛋白的异二聚体化[18-20]，或IL-1诱导的TRAF6的异二聚体化十分重要[21]。该异二聚体化刺激TRAF2或TRAF6的泛素连接酶活性，其吸收UBC13-UEV1用于K63型链自体多泛素化。这些K63多聚泛素链被TAB2或TAB3蛋白识别，与TAK1蛋白激酶形成配合物，使其活化[22]，这又使另一激酶IKKα磷酸化并活化，其引发导致细胞质NFκB抑制剂IκB的磷酸化和降解的信号级联放大，因此能够将所述IκB转移至细胞核中并发挥其转录调节剂活性[18-22]。 因此，异二聚体UBC13-UEV1(或UBC13-UEV2)是两个过程的基本调节剂，所述过程与细胞因子(TNFα)介导的炎症和至少酵母中的应答基因毒性损伤的复制后修复同样重要。有需要UBC13-UEV1(或UBC13-UEV2)介导的K63型多泛素化的其它生物学过程，如运动性[23]、依赖配体的内吞作用[24]或抗原T细胞活化作用[25]。因此，这种翻译后修饰能够介导的生物学过程有许多，并且对其的研究代表刚刚开始的新研究领域。 UBC13和UEV蛋白形成的异二聚体的结构[26，27]显示相互作用界面，其中最明显的特征是UBC13中两个非常明确的疏水袋的参与，所述疏水袋上还对接有UEV蛋白(Mms2p、UEV1或UEV2)的疏水残基，尤其是8位的苯丙氨酸、5位的脯氨酸和36位的异亮氨酸。这些相互作用被与位于疏水相互作用两侧的极性残基有关的静电相互作用稳定。该构型在泛素缀合酶之间是独特的，因此对UBC13与任一UEV蛋白(Mms2p、UEV1和UEV2)之间的相互作用有高度特异性[26-28]。这一事实，加上UBC13中参与与UEV蛋白的相互作用的疏水袋所限定的事实，使该界面成为用于设计阻碍它的肽模拟化合物的有趣靶。抑制该异二聚体的形成应当影响它的催化活性并因此影响相关底物的K63型多泛素化，这意味着对这种翻译后修饰所参与的过程的阻碍。为了那个目的，应当指出，已经证实UBC13通过小ISG15蛋白的共价结合的翻译后修饰抑制了其催化活性[29，30]。该观察结果对于研究UBC13抑制在不同生物系统中的影响可能是非常有趣的，尽管必须指出，ISG15修饰影响许多其它蛋白。 设计用于识别蛋白表面并且能够调节生物学相关的蛋白-蛋白相互作用的分子被认为是处于化学与生物学之间汇合点的生物工程学的最大挑战之一，并且在治疗学中具有巨大潜能。然而，尽管已经开发并描述了许多蛋白酶体抑制剂[31，32]，或参与泛素化的酶活性的特异性抑制剂[33，34]，至今还没有描述K63型多聚泛素链的形成的抑制剂，或者其它类型的多聚泛素链(K48、K29、K6等)的形成的任何特异性抑制剂。同样，人们也不知道UBC13泛素缀合酶的其它药理学抑制剂。 专利技术概述 本专利技术涉及新一类通式(I)化合物，其对UBC13-UEV相互作用具有抑制活性，或对UBC13的酶活性具有抑制活性，因此，它们可用于抗肿瘤治疗或用于治疗和/或预防与涉及UBC13酶的代谢途径或涉及转录因子NF-κB的代谢途径相关的病理学或疾病。 在本专利技术中，措辞“与涉及UBC13酶的代谢途径或涉及转录因子NF-κB的代谢途本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体：　Ｒ－（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］）－ＣＯ－ＮＨ↓［２］　其中：　－Ｒ是基团　＊＊＊　其中：　－ Ｒ↓［６］是选自如下的基团：Ｈ、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂环基烷基；　－Ａ是选自取代或未取 代的芳基和取代或未取代的杂环基的基团；　－Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自Ｈ、甲基、乙基、丙基和异丙基，　－ｏ是选自０、１、２、３和４的数字，　－ｎ是选自０和１的数字，　－线条－－表示所述基团Ｒ与所述通式（Ⅰ）的分子 其余部分的结合点；　－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自Ｈ、甲基、乙基、丙基和异丙基；　－Ｒ↓［３］是选自如下的基团：Ｈ、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；　－Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自Ｈ、甲基、乙基、丙基和异丙基；　－ｑ是选自０和１的数字。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ES 2006-7-20 P2006019331.通式(I)化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体R-(CR1R2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2其中-R是基团其中-R6是选自如下的基团H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂环基烷基；-A是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基的基团；-R7和R8独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基，-o是选自0、1、2、3和4的数字，-n是选自0和1的数字，-线条——表示所述基团R与所述通式(I)的分子其余部分的结合点；-R1和R2独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；-R3是选自如下的基团H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；-R4和R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；-q是选自0和1的数字。2.如权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R6是选自H、取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的杂环基烷基的基团，并且在于R3是选自H、取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的杂环基烷基的基团。3.如权利要求2所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R6是选自如下的基团取代或未取代的苯丙基、取代或未取代的苯乙基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的呋喃丙基、取代或未取代的呋喃乙基、取代或未取代的呋喃甲基、取代或未取代的咪唑丙基、取代或未取代的咪唑乙基、取代或未取代的咪唑甲基、取代或未取代的吡啶丙基、取代或未取代的吡啶乙基、取代或未取代的吡啶甲基、取代或未取代的哌啶丙基、取代或未取代的哌啶乙基、取代或未取代的哌啶甲基；并且在于R3是选自如下的基团取代或未取代的苯丙基、取代或未取代的苯乙基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的呋喃丙基、取代或未取代的呋喃乙基、取代或未取代的呋喃甲基、取代或未取代的咪唑丙基、取代或未取代的咪唑乙基、取代或未取代的咪唑甲基、取代或未取代的吡啶丙基、取代或未取代的吡啶乙基、取代或未取代的吡啶甲基、取代或未取代的哌啶丙基、取代或未取代的哌啶乙基、取代或未取代的哌啶甲基。4.如权利要求3所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R6是被一个或多个选自如下的基团取代的基团氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷基氨基和磺酰氨基、氰基、硝基、亚硝酸基、硝酸基、硫代硝酸基和甲酰氨基。5.如权利要求3所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R3是被一个或多个选自如下的基团取代的基团氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷基氨基和磺酰氨基、氰基、硝基、亚硝酸基、硝酸基、硫代硝酸基、甲酰氨基。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R6是对氟苯乙基或2，4-二氯苯乙基基团。7.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于A是被氯、氟和/或溴取代的苯基，并且o是选自1、2和3的数字。8.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R7和R8都是H，o是2，A是对氟苯基。9.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物及其盐、溶剂化物、前药或立体异构体，其特征在于R3是2-嘧啶乙基、2，4-二氯苯乙基或4-甲氧基苯乙基。10.如前述权利要求中任一权利要求所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西汤姆森奥卡图，约翰娜舍佩尔西格蒙德，安赫尔梅塞盖尔佩普克，安赫尔拉米雷斯奥蒂斯，格洛利亚圣克里门斯佩里茨德罗萨斯，伊莎贝尔麦斯普麦斯普，亚历杭德拉莫雷费尔南德斯，多明戈冈萨雷斯鲁伊斯，安东尼奥莫雷亚莱德莱昂，
申请(专利权)人：康斯乔最高科学研究公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]