在雌激素受体上具有活性的化合物制造技术

在此披露了具有式Ｉ的化合物，调整雌激素受体活性的方法以及治疗与雌激素受体相关联的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学以及医学领域。特别是， 它涉及调整雌激素受体活性的化合物，并涉及这些化合物用于治疗及预防涉及到雌激素β 受体的疾病和病症的用途。本披露的背景雌激素受体(ER)属于核激素受体家族。核激素受体定义了一个配体激活转录因 子的超家族(Evans，1988，Science 240:889)。这个家族的成员典型地特征为存在多个 保守的模块结构域一个锌指DNA-结合域(DBD)(触发了受体与位于DNA位点处的特异 性应答元件的相互作用)、邻近该DBD的一个配体结合域(LBD)以及两个转录激活结构域 AF-I和AF-2(分别为配体独立的以及配体依赖的)(Nilsson，2002，SERMs =Research and clinical applications, Eds :Humana Presslnc，3)。 一旦亥g#±，^E LBD 内 就发生一种构象变化，使得AF-2结构域更为接近并且允许共激活剂的招募。共激活剂在该 核激素受体与该转录结构的组分之间产生一种物理相互作用，建立了靶基因的转录调整。已鉴定出两种雌激素受体亚型ERa (ERa，NR3A1) (Green，1986，Nature 320 134 ；Greene, 1986, Science 231 1150)以及 ERβ (ERβ，NR3A2) (Kuiper，1996，PNAS 93 5925)。这两种受体都以相对高的亲和力结合到内源性的自然配体17 β雌二醇上，并且通 过多个经典的雌激素应答元件来调整靶基因的转录活性(综述于Nilsson，2005，BasClin Pharm Tox，96:15)。最近，已证实雌激素受体可以介导非经典的作用(综述于Osborne， 2005, J Clin Oncol 8:1616) (1)非经典的转录调节，其中ER作为共激活剂在替代的调节 性DNA序列上发挥作用，(2)非基因组的或膜起始的类固醇信号传导，其中ER引起了快速 的细胞质信号传导，以及(3)与受体酪氨酸激酶(RTK)串扰(crosstalk)。有趣的是，它们 的配体结合域(LBD)仅共享56%的氨基酸同一性，这提示它们可以容纳不同的配体并因此 介导了不同的或甚至相反的效应(Kuiper，1997，FEBS Lett，410 :87)。此外，这两种受体的 分布类型是相当不同的(综述于Mathews，2003，Mol Interv3 :281)。两种ER都广泛地分 布在外周和脑内，在多种组织中显示出不同的并且有时重叠的类型。ERa主要在子宫、肝、 肾以及心脏中被表达。另一方面，ERi3主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃肠道、膀胱、造血以 及中枢神经系统(CNS)中。在CNS中ER0的具体定位包括海马和丘脑(0sterlund，2001， Prog Neurobiol 64 251 ；Ostlund, 2003, AnnNY Acad Sci 1007:54)。ERa 禾口 ER3 在乳 腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨以及脊髓的脊神经节以及脑部的脑皮质中被共同表达。缺乏ERa或的小鼠的表征提供了对于雌 激素受体的生理学的深入了解(综 述于 Hewitt, 2000，Breast Cancer Res 2 345 ；Couse, 1999, Endoc Rev 20:358)。无 ER α的雄性和雌性小鼠是不孕的，这分别是由于精子发生以及排卵的功能障碍的缘故。此外， 无ERa的雌性小鼠展示出性行为的缺乏、进攻性增加以及杀死幼仔。无ERa的雄性小鼠 展示出正常的爬跨行为(mounting behavior)，但完全没有插入和射精。它们还显示出降 低的进攻性。相比之下，无ER3的雌性小鼠是低生育力的，同窝出生的幼仔减少。雄性的 对应小鼠在其生殖道中没有显示出明显的缺陷。与没有显示出任何损伤的无ERi3的小鼠 相比，在无ERa的小鼠中神经内分泌系统发生显著改变。而且，在小鼠中敲除ERa导致乳 腺组织发育的缺乏、低骨密度以及受损的葡萄糖耐量。ERi3敲除研究产生了备受争议的结 果，其中一些研究未能看到对骨密度的作用(Lindberg，2002，J Bone Min Res 17:555)，而 其他报告提示雌性动物的松质骨体积增加，这仅仅是由于骨重吸收降低(综述于Windahl， 2002,Trends Endoc Metab，13 :195)。有趣的是，在缺乏ER0的小鼠大脑中形态学改变是明 显的(Wang，2001，PNAS 98 :2792)，包括与受损的神经元存活率的一种关联性(Wang，2003， PNAS100 :703)。这已导致了以下推测ERi3在保护免受神经退行性障碍(如阿耳茨海默 病以及帕金森病)方面以及潜在地由于创伤和心血管刺激所引起的那些病症方面可具有 重要作用。这一假设得到了多个实验性研究的进一步支持，这些研究显示了对雌激素的一 种神经营养和神经保护的作用(综述于Wise，2002，Trends Endocrinol Metab 13:229; Behl,2003, J Steroid Biochem Mol Biol 83:195)。最近，一种相对选择性的ERi3激动剂的使用已经阐明了这种亚型在炎症中的主 导作用(Harris，2003，Endoc 144:4241)。在炎症性肠病以及佐剂诱发的关节炎的动物模 型中看到了有益的效果。的确，ERi3在肠和免疫细胞中都被表达。此外，无ERi3的研究提 示了在胸腺功能(Erlandsson，2001，Immunol 103 17)连同肺部炎症方面(Patrone，2003， Mol Cell Biol 25:8542)的作用。有趣的是，尽管通过这种ERβ激动剂的使用，没有明显 的与经典的雌激素功能相关联的效应(Harris，2003，Endoc 144:4241)。具体而言，该配体 在体内测定中在促乳腺性(mammotrophy)、骨密度以及排卵方面是没有活性的。这一数据在 某种程度上与以下多个研 究是相反的，包括人类多态性、敲除动物以及组织分布，这些研 究主张ERi3在骨以及排卵内环境稳定方面的作用。所提出的选择性ERi3激动剂的其他治 疗作用包括前列腺癌和乳癌、自身免疫性疾病、结肠癌、免疫系统恶化、神经变性、心血管功 能以及骨功能(综述于Koehler，2005，Endocr Reviews, DOI 10. 1210)。在国际公开文件 WO 2005/108337 和 WO 2007/0565500 中讨论了几种 ERβ 激动剂。专利技术概述在此披露了具有式I的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>或它的药学上可接受的盐或代谢产物，其中X是选自下组，该组的构成为氧、硫、S = 0、SO2, NR30> CR31R32 ；η是选自下组的整数，该组的构成为1、2、3以及4 ；R2tl是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任 选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或它的药学上可接受的盐或代谢产物，　　其中：　　Ｘ是选自下组，该组的构成为：氧、硫、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↓［３０］、ＣＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］；　　ｎ是选自下组的整数，该组的构成为：１、２、３以及４；　　Ｒ↓［２０］是选自下组，该组的构成为：氢、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基、卤烷基、全卤烷基、磺酰基、－Ｃ（↓［３０］）－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［３０］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［３０］、－ＯＲ↓［３０］、－ＳＲ↓［３０］以及－ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ↓［３０］；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；　　或者位于相邻碳上的Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］以及Ｒ↓［８］中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成Ｃ↓［３－６］环烯基、芳基、杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂环烯基基团；Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］以及Ｒ↓［１６］各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为：氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基（Ｃ↓［３－６］环烷基）、卤素、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］全卤烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［３０］、－Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ↓［３０］、－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｃ（Ｒ↓［３０］）＝ＮＲ↓［３１］、－ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｎ＝ＣＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［３０］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［３１］Ｒ↓［３２］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［３０］、－Ｎ（Ｒ↓［３０］）－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［３０］、－ＯＲ↓［３０］、－ＳＲ↓［３０］以及－ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ↓［３０］；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；　　或者两个孪位的Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R奥尔森，L希尔德托弗特，M古斯塔夫森，BW伦德，
申请(专利权)人：阿卡迪亚医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]