对雌激素受体具有活性的化合物制造技术

本文公开了新颖的二苯基化合物和使用各种二苯基化合物治疗和预防涉及雌激素受体的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。确切而言，涉及调控雌激素受体活性的化合物和这些化合物治疗和预防涉及雌激素β受体的疾病和病症的用途。
技术介绍
雌激素受体(ER)属于核激素受体家族。核激素受体定义了配体活化转录因子的总家族(Evans，1988，Science 240889)。这种家族的成员通常以保守性模块结构域的存在为特征锌指形DNA结合结构域(DBD)触发受体与DNA位点处特异性应答元件的相互作用，配体结合结构域(LBD)与DBD相邻，和两个转录活化结构域AF-1和AF-2分别是配体-独立性和配体-依赖性的(Nilsson，2002，SERMsResearch andclinical applications，EdsHumana Press Inc，3)。一旦配体与受体结合，在LBD内发生构型改变，使AF-2更加接近，并且允许共活化剂的募集。共活化剂在核激素受体与转录机构组分之间创建物理相互作用，建立靶基因的转录调控。已经鉴定了两种雌激素受体亚型ERα(ERα，NR3A1)(Green，1986，Nature 320134；Greene，1986，Science 2311150)和ERβ(ERβ，NR3A2)(Kuiper，1996，PNAS 935925)。两种受体都与内源性天然配体17β雌二醇结合，具有相当的高亲和性，并且通过经典的雌激素应答元件调控靶基因的转录活性(Nilsson，2005，Bas Clin Pharm Tox，9615)。最近，已经证明雌激素受体能够介导非经典的作用(Osborne，2005，J Clin Oncol 81616)(1)非经典的转录调节，其中ER充当交互调节性DNA序列的共活化剂，(2)非基因组或膜-引发的类固醇信号传导，其中ER引起迅速的细胞质信号传导，和(3)与受体酪氨酸激酶(RTK)串扰。有意思的是，它们的配体结合结构域(LBD)仅仅共享56％的氨基酸同一性，这提示了它们可能容纳不同的配体，从而介导不同的或者甚至相反的效应(Kuiper，1997，FEBS Lett，41087)。而且，两种受体的分布方式是相当不同的(Mathews，2003，Mol Interv3281)。两种ER都广泛分布在外周和脑中，在多种组织中显示不同的、有时重叠的方式。ERα主要在子宫、肝、肾和心中被表达。另一方面，ERβ主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃肠道、膀胱、造血和中枢神经系统(CNS)中。CNS中的ERβ特异性定位包括海马和丘脑(Osterlund，2001，Prog Neurobiol 64251；Ost1und，2003，Ann NY Acad Sci100754)。ERα和ERβ在乳腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨、脊髓后根神经节和脑皮质中被共同表达。缺乏ERα或ERβ的小鼠的鉴别已经提供对雌激素受体生理学的洞察(Hewitt，2000，Breast Cancer Res 2345；Couse，1999，EndocRev 20358)。ERα空白的雄性和雌性小鼠是不育的，分别因为精子发生和排卵功能障碍。另外，空白的雌性动物显示性行为缺乏、攻击性增加和杀死幼鼠。空白的雄性动物表现正常的交配行为，但是完全缺乏插入和射精。它们也显示攻击性减少。相反，ERβ空白的雌性小鼠是弱生育性的，产仔配偶减少。相应的雄性动物显示它们的生殖道没有外在的缺陷。神经内分泌系统在ERα空白小鼠中有显著变化，与ERβ空白小鼠相反，后者不显示任何减退。而且，小鼠中ERα的剔除引起乳腺组织发育的缺失、骨密度降低和葡萄糖耐量减低。ERβ的剔除研究引起有争议的结果，有些研究不能看出对骨密度的影响(Lindberg，2002，J Bone min Res 17555)，而其他报道提示了雌性动物小梁骨体积增加仅仅由于骨吸收降低(Windahl，2002，Trends EndocMetab，13195)。有意思的是，缺乏ERβ的小鼠的脑形态学变化是明显的(Wang，2001，PNAS 982792)，与神经元存活减低有关(Wang，2003，PNAS 100703)，引起人们推测ERβ可能在防护神经变性病症中具有重要作用，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，并且潜在地防护由创伤和心血管损伤所致病症。这得到表明雌激素的神经营养和神经保护作用的实验研究的进一步支持(Wise，2002，TrendsEndocrinol Metab 13229；Behl，2003，J Steroid Biochem Mol Biol83195)。最近，相对选择性ERβ激动剂的使用已经阐明这种亚型在炎症中的突出作用(Harris，2003，Endoc 1444241)。在炎性肠疾病和佐剂-诱发的关节炎的动物模型中见到有益的效果。事实上，ERβ在肠和免疫细胞中都被表达。而且，ERβ空白研究已经提示了在胸腺功能中(Erlandsson，2001，Immunol 10317)以及在肺部炎症中(Patrone，2003，Mol Cell Biol 258542)的作用。有意思的是，通过这种ERβ激动剂的使用，没有明显的与经典雌激素功能有关的效应(Harris，2003，Endoc 1444241)。确切而言，该配体在体内测定中对于促乳腺性、骨密度和排卵是无活性的。这一数据在某种程度上与多种研究是相反的，包括人多态性、剔除动物、组织分布，这些研究主张ERβ在骨和排卵内环境稳定中的作用。选择性ERβ激动剂的其他治疗作用也已被提出，包括前列腺与乳腺癌、自身免疫疾病、结肠癌、免疫系统恶性肿瘤、神经变性、心血管功能、骨功能(Koehler，2005，EndocrReviews，DOI 10.1210)。专利技术简要内容本文公开的一种实施方式是式(I)化合物 或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中 n是选自3、4、5和6的整数；R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、-NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在以容纳双键；两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或C3-C9杂脂环基；任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；R4、R4a、R4b、R4c独本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：　　　　ｎ是选自３、４、５和６的整数；　　　　Ｒ↓［１］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链全卤代烷基、－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ↓［６］和－Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２ａ］、Ｒ↓［２ｂ］、Ｒ↓［２ｃ］独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、－ＣＮ、－ＯＲ↓［６］、－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６ａ］、－ＮＲ↓［６］ＮＲ↓［６ａ］Ｒ↓［６ｂ］、－ＮＲ↓［６］Ｎ＝ＣＲ↓［６ａ］Ｒ↓［６ｂ］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｃ（Ｒ↓［６ａ］）＝ＮＲ↓［６ｂ］、－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ↓［６］、－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６ａ］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［６ａ］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［６ｂ］Ｒ↓［６ａ］、－ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ↓［６］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［６ａ］和－ＳＲ↓［６］；　　　　每个Ｒ↓［３］独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、－ＣＮ、＝Ｏ和－ＯＲ↓［６］，或者独立地不存在以容纳双键；　　　　两个Ｒ↓［３］基团可选地一起键合构成取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］杂脂环基；　　　　任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；　　　　Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４ａ］、Ｒ↓［４ｂ］、Ｒ↓［４ｃ］独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、－ＯＲ↓［６］、－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６ａ］、－ＮＲ↓［６］ＮＲ↓［６ａ］Ｒ↓［６ｂ］、－ＮＲ↓［６］Ｎ＝ＣＲ↓［６ａ］Ｒ↓［６ｂ］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｃ（Ｒ↓［６ａ］）＝ＮＲ↓［６ｂ］、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｚ）Ｒ↓［６］、－Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ↓［６］、－Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓［６ａ］、－Ｓ（＝Ｚ）ＮＲ↓［６］Ｒ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R奥尔松，L海尔德托弗特，F派，M盖斯塔夫森，
申请(专利权)人：阿卡迪亚医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]