茶氨酸衍生物、其用途及其制备方法技术

本发明专利技术提供化合物（１），包括包含茶氨酸和／或类似茶氨酸的部分的肽。这些化合物可以提供茶氨酸生理效应和／或提供提高的贮存稳定性。还提供了通过使茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物反应而制备式（１）化合物的方法，式（１）中所有定义如权利要求１。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨基酸茶氨酸的衍生物。本专利技术还涉及这类化合物在药物组 合物、化妆品组合物和食物组合物中的用途及它们的制备方法。
技术介绍
能够增强人体精神和身体方面的食物和饮料产品正在日益流行。尤其， 产生增强的精神敏度状态的产品是特别有商业价值的。茶氨酸是植物界中唯一在茶(Camellia sinensis)中发现的一种氨基酸。已 经发现，茶氨酸对人的身体和精神具有许多有益的作用。例如，据报道，茶 氨酸刺激哺乳动物大脑中a-波并为个体提供放松而机敏的感觉。这些生理作 用在特定剂量水平下是特别明显的。例如，公布为WO 2006/061097的国际 专利申请(Unilever PLC等)描述了消费品组合物，其包含特定水平的茶氨酸和 咖啡因，并显示为消费该组合物的个体提供在专心、精神集中和/或机敏方面 的显著改善。公布为EP 1 393 726 A的欧洲专利申请(Taiyo Kagaku KK)也公 开了含有茶氨酸的用于提高精神集中的组合物。尽管茶相对富含茶氨酸，但事实上，茶氨酸仅占茶植物材料中可提取茶 固体的约1%重量。因此，已经开发了合成的茶氨酸(例如，由TayioKagaku 生产的SuntheanineTM)以满足越来越多的对茶氨酸水平提高的产品的需求。而 且，茶氨酸在水溶液中不稳定，并且容易水解，特别是在低pH下。因此， 需要配制者将非常高水平的茶氨酸包括在其产品中，以确保产品在整个产品 贮存期间保持功效。因此，我们已经认识到，存在对可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提 高的贮存稳定性的新分子的需求。我们已经发现，该目的可以通过提供包含 茶氨酸和/或类似茶氨酸的部分的化合物而得到满足。定义氨基酸侧链 氨基酸符合通式(B):<formula>formula see original document page 6</formula>(B)本文使用的术语"氨基酸侧链"指由式(B)中基团R'代表的氨基酸部分。 茶氨酸茶氨酸是具有谷氨酰胺侧链的氨基酸，其中侧链上的酰胺基是乙基取代的。因此，茶氨酸也称为N，-乙基谷氨酰胺或5-N-乙基谷氨酰胺，具有式(A):<formula>formula see original document page 6</formula>天然存在的形式是L-茶氨酸(N卞乙基-L-谷氨酰胺)，其中手性中心(即， 式(八)中由*表示的a-碳)具有(S)-立体化学。然而，除非另有说明，本文使用 的术语茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸(即，其中手性中心具有(R)-立体化学) 及其混合物。L-茶氨酸是优选的，因为它被认为具有最高的生物活性。"茶氨酸残基"是指符合式(C)的部分<formula>formula see original document page 6</formula>基团X,在本文用来表示一般的烷基，并选自直链、环状或支链烷基及 其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的烷基，例如羟基烷基、具有胺官 能度的烷基和/或具有羧基官能度的烷基。优选的烷基是CrCs烷基。例如，烷基可以是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基或辛基。基团X2在本文用来表示一般的烯基，并选自直链、环状或支链烯基及其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的烯基，例如幾基烯基、具有胺官能度的烯基和/或具有羧基官能度的烯基。优选的烯基是C2-Cs烯基。例如，烯基可以是乙烯基、丙烯基、异烯丙基、丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、环戊烯基、己烯基、环己烯基、庚烯基或辛烯基。术语烯基还包括二烯基和更高不々包和水平。基团X3在本文用来表示一般的芳基，并选自芳香基团及其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的芳基，例如羟基芳基、具有胺官能度的芳基和/或具有羧基官能度的芳基。优选的芳基是C6-Ci2芳基。例如，芳基可以是苯基、烷基苯基、千基、烷基千基或萘基。丛本文使用的术语"肽"指包含由至少一个肽键结合的两个或多个氨基酸残基的化合物。专利技术概述在第一个方面，本专利技术提供了通式(l)的化合物其中<formula>formula see original document page 7</formula>(i)R,、 R2和R3各自独立选自H、 C(O)X和C(O)OX,其中对于R" 112和R3的每一个，X独立选自H、 X!、 X2和X3;R4是氨基酸或其衍生物的侧链；且Y、Y2和丫3各自独立选自C二O和 'Q' ，其中Q和Q'各自独立选自O、 N和S,并且n是l或2。通式(l)化合物可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。另一方面，本专利技术提供一种化合物，其是包含至少两个茶氨酸残基的肽。这样的肽可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。在另一方面，本专利技术提供了包含本专利技术化合物的组合物。这些组合物优选适合将所述化合物以药物、化妆品或食品递送至个体。制备药剂中的用途。尤其，本专利技术化合物可以被施用至个体以提供在专心、精神集中和/或机敏方面的显著改善；和/或提供睡眠质量方面的显著改善；和/或提供在创造力方面的显著改善；和/或保持或改善免疫系统的性能；和/或改善消化；和/或管理体重；和/或减少精神紧张；和/或治疗行为障碍；和/或治疗月经前期综合征；和/或治疗头痛和/或偏头痛。在另一方面，本专利技术提供了用于生产本专利技术化合物的方法。该方法包括使茶氨酸或其衍生物与至少 一种氨基酸或其衍生物反应的步骤。该方法实现了制备本专利技术化合物相对简单的途径，并利用容易获得的原材料，即氨基酸及其衍生物。化合物本专利技术提供了通式(l)的化合物R2N(1)这些化合物含有茶氨酸残基，尽管所述残基可以经不稳定基团取代，所述不稳定基团在体内容易转化生成茶氨酸残基结构。因此R,和R2各自独立8选自H、 C(O)X和C(O)OX，其中对于R和R2的每一个，X独立选自H、X!、 X2和X3;并且Y!和丫2各自独立选自C=0和 Q' ，其中Q和Q'各自独立选自O、 N和S，并且n是l或2。本专利技术还包括可以在体内重排生成式(l)化合物的化合物。例如，茶氨酸侧链的酰胺基团可以通过肟基团的贝克曼重排而生成。式(l)还应该被理解为包括其中任何官能团的盐形式。在优选实施方案中，茶氨酸残基未经取代，并且所述化合物具有式(2):<formula>formula see original document page 9</formula>(2)式(l)和/或(2)化合物的茶氨酸残基通过环结构与第二氨基酸残基偶联，以使R4是氨基酸或其衍生物的侧链。优选地，R4是选自下述的氨基酸的侧链茶氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、色氨酸、曱状腺素、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、原缬氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其衍生物。适合的氨基酸衍生物优选为其中氨基酸侧链经不稳定基团取代的氨基酸衍生物，所述不稳定基团容易在体内转化生成氨基酸。尤其，氨基酸侧链上的任何胺基可以经选自C(O)X和C(O)OX的官能度取代，其中X选自H、 X,、 X2和X3。可选择地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的化合物：　＊＊＊　（１）　其中　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立选自Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ和Ｃ（Ｏ）ＯＸ，其中对于Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的每一个，Ｘ独立选自　Ｈ，　直链、环状或支链 烷基及其衍生物，　直链、环状或支链烯基及其衍生物，和　芳香基团及其衍生物；　Ｒ↓［４］是氨基酸或其衍生物的侧链；且　Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］和Ｙ↓［３］各自独立选自Ｃ＝Ｏ和＊＊＊，其中Ｑ和Ｑ′各自独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ，并 且ｎ是１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GR霍奇斯，JP奥布乔维奇，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]