１，４－二硫－７－氮杂螺［４，４］壬烷－８－羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及１，４－二硫－７－氮杂螺［４，４］壬烷－８－羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式（Ｉ）的结构，以（Ｓ）－７－（叔丁氧羰基）－１，４－二硫－７－氮杂螺［４，４］壬烷－８－羧酸和６－氨基正己酸甲酯盐酸盐为中间体制备。本发明专利技术提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物。本发明专利技术还涉及含有式（Ｉ）结构化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙 酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学

技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类能够水解各种底物蛋白(如组蛋白等)赖氨 酸残基末端氨基上的乙酰基的水解酶。组蛋白的去乙酰化(如反应式II)导致组蛋白的正 电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参 见 Christian, A.H., etal.Curr.Opin.Chem.Biol.，1997, 1, 300 ； Kouzarides, T., Curr. Opin.Genet.Dev.，1999，9，40; Wolffe, A.P.Sci.Washington, 1996，272，371)。目前在 人体中发现了 HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。 其中，I 类(HDAC1，2，3 和 8)，II 类(IIa HDAC4, 5，7 禾口 9 ； IIb HDAC6, 10)， IV类(HDACll)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD+依赖性的 (参见 Dokmanovic，M.; et al.Mol.Cancer Res., 2007, 5, 981 ； Ropero, S.; Esteller, M.Mol.Oncol.，2007，1，19; de Ruijter, A.J. ； et al.Biochem.J.，2003，370，737)。

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］是氢，各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基Ｃ１－６烷酰基、杂芳基Ｃ１－９烷酰基、Ｃ１－６烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基Ｃ１－６烷磺酰基或杂芳基Ｃ１－９烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、卤Ｃ１－８烷基、Ｃ１－８烷氧基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ１－８烷氧羰基、芳基Ｃ１－８烷氧羰基、芳基、杂芳基、芳基Ｃ１－６烷基、杂芳基Ｃ１－９烷基、芳基Ｃ２－６烯基、杂芳基Ｃ２－６烯基、芳基Ｃ２－６炔基、杂芳基Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷基、杂烷基或环烷基，其中优选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤Ｃ１－８烷基，Ｃ１－８烷氧基，Ｃ１－６烷基羰基，Ｃ１－８烷氧羰基或芳基Ｃ１－８烷氧羰基；Ｒ２是异羟肟酸基、羧基、甲氧羰基、酰胺基或酰肼基；ｎ是０－５；＊是立体构型为Ｓ或Ｒ光学纯度或其消旋体。

【技术特征摘要】
1.具有通式⑴的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物或前药，2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一(S)-叔丁基8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4] 壬烷-7-羧化物(6)；(S)-N-(6-(羟胺基)-6-氧络己基)-l，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-咪唑缩酰 胺盐酸盐(7)；(S)-叔丁基2- (8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-7-基)-2_氧络乙基氨基甲酸酯(Ila)；(S)-2-叔丁基3-(8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-3_氧络丙基氨基甲酸酯(lib)；(S)-2-叔丁基4-(8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-4_氧络丁基氨基甲酸酯(Ilc)；叔丁基(S) -1- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-1_氧络异丙基-2-基氨基甲酸酯(Ild)；叔丁基(S) -1- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-3_甲基-1-氧络丁基-2-基氨基甲酸酯(lie)； 叔丁基(S)-1-((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-4_甲基-1-氧络戊基-2-基氨基甲酸酯(Ilf)；叔丁基(2S，3R)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮 杂螺[4，4]壬烷-7-基)-3_甲基-1-氧络戊基-2-基氨基甲酸酯(Ilg)；叔丁基(S)-3-羟基-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-7-基)-1_甲基-1-氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilh)；(S)-叔丁基2- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-羰基)吡咯烷-1-羧化物(Ili)；(S)-叔丁基4- (8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-7-羰基)哌啶-1-羧化物(Ilj)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-1_氧络-3-苯丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilk)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-3-(4_羟苯基)-1_氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(111)；叔丁基(3)-1-((3)-8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-3-(—氢-吲哚-3-基)-1_氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilm)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4, 4]壬烷-7-基)-6-氧络己基-1，5-二基氨基甲酸酯(Iln)；(S) -7- (2-氨基乙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-8-甲酰胺基)己酸盐酸盐(12a)；(S) -7- (3-氨基丙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，张颖杰，方浩，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88