新型吡啶酮类ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂的制备及其应用制造技术

本申请涉及以非核苷类ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂４－（环己基甲基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯为先导物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出一类相关结构的新分子。见通式Ｉ，式中各个基团的定义如权利要求书所述。同时还涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂的应用。使合成出的新化合物的构象更有利于与ＨＩＶ－１逆转录酶结合，从而更有利于其抑制逆转录酶的活性，而成为新一类高活性、低毒性的ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂。通式Ｉ

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及以非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6_苯乙 基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计 出一类相关结构的新分子。通过改变3，4，6位取代基，使合成出的新化合物的构象更有利 于与HIV-I逆转录酶结合，从而更有利于其抑制逆转录酶的活性，寻找新一类高活性、低毒 性的HIV-I逆转录酶抑制剂。其中，化合物4位2-甲基环己基具有较好的柔性，可更好的 适应RT酶的结合口袋，且对变异株也有一定的作用，使与逆转录酶的作用力增强；增大5位 取代基的体积更有利于发挥它的立体位阻作用使得限制化合物4位环己基的构象，同时改 变其电性效应，从而更好地与HIV-I逆转录酶的疏水性口袋上部的氨基酸残基相互作用， 形成更强的作用力，影响酶的构象从而更好地产生对酶的抑制作用。进一步涉及对化合物 的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用。2.
技术介绍
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的 CD4+T淋巴细胞进行性减少和免疫缺失，常伴有实质器官的炎性疾病、神经障碍和恶性肿瘤 的临床综合症。自1981年6月5日美国疾病控制中心(⑶C)发现了首批病毒以来，HIV/ AIDS以惊人的速度蔓延到了世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流 行病之一。根据最新数据显示，艾滋病流行至今，全球大约已有6000万人感染了艾滋病病 毒，2500万人死于艾滋病相关疾病。我国自1985年发现首例艾滋病感染病例以来，感染人 数增加迅速。据卫生部通报，截至2008年9月30日，我国累计报告艾滋病病例264302例。 到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物。而且，国内临床上所用的抗艾滋病药物价格十分 昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是一个十分迫切和重 要的课题。目前发现的HIV的两种类型中，HIV-I和HIV-2型病毒。现有的药物主要是针对 HIV-1，抑制剂主要有核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂、蛋白 酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合酶抑制剂。现在临床应用的药物可以一定程度上延缓病 人病情，但不能彻底清除患者体内的病毒，长期用药患者易产生耐药性。目前，抗病毒组合 疗法(又称鸡尾酒疗法)是临床上较为有效的疗法。该疗法是病人同时服用作用于不同靶 点的多种药物，主要组合为HIV-I逆转录酶抑制剂和蛋白水解酶抑制剂，从而对病毒的复 制产生多重抑制。它能够有效抑制HIV复制，显著降低AIDS相关疾病的发病率和病死率。 然而，在艾滋病的治疗过程中，不管是“鸡尾酒疗法”还是单独给药，疗效都不是100 %，病人 都不能得到根治，而且，都会不同程度地出现药物依赖性、耐药性、药物间相互作用、以及药 物无法进入病毒宿主等问题。目前也尚无有效的HIV疫苗问世，而新出现的HIV病毒株又 表现出对临床治疗药物越来越明显的耐药性。所以，研究开发更加有效的抗艾滋病的抑制 剂和药物，改进治疗方法，就具有更加紧迫的现实意义。在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)主要作用是RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成。因此，HIV逆转录酶是抗艾滋病药物发展中的一个重要生物靶 点。逆转录酶抑制剂分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类 逆转录酶抑制剂是DNA的天然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链 DNA形成，病毒失去复制的模板而起作用。属于NRTIs的抗人免疫缺陷综合征病毒药物共有 9个品种，它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制 宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特 异性抑制HIV-I逆转录酶的化合物。这组化合物的共同特点是可高度抑制HIV-1，但并 不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；不是HIV-I逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活 性点附近的P66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基， 而达到抑制HIV-I复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒 选择指数，缺点是体内外易迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属 于NNRTIs的抗人免疫缺陷综合征毒药物共有4个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶 (Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)和依曲韦伦(etravirine)。这类药物易产生耐药 性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产生交叉耐性。非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用 等特性，加之药物作用位点明确，酶的结构清楚，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重 要方向之一。新一类的吡啶酮类抗HIV-I逆转录酶抑制剂表现了较强的抗交叉耐药性，已 成为国内外药物研究的重点。专利技术人以非核苷类逆转录酶抑制剂4-(环己基甲基氧)-6_苯 乙基_2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导化合物，根据生物电子等排原理和氢键作用等理 论，设计出了一类相关结构的新分子。使化合物的4位环己基环具有更好的柔性，同时增大 3位取代基的体积同时改变其电性效应，从而更好地与HIV-I逆转录酶的疏水性口袋相互 作用，影响酶的构象而产生对酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-I逆转录酶的活性 更高。3.
技术实现思路
专利技术人以非核苷类逆转录酶抑制剂4-(坏己基甲基氧)-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮-3-羧酸乙酯为先导化合物，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，根据生物 电子等排原理和氢键作用理论等设计了一类新型化合物，从而得到一类生物活性更好的 HIV-I逆转录酶抑制剂。本专利技术涉及以非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂4_(环己基甲基氧)-6_苯乙 基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯为先导物，设计出了一类新型结构化合物，并对其进行结构 修饰，使新化合物的构象与HIV-I逆转录酶结合后，更有利于其抑制HIV-I逆转录酶的活 性，从而成为活性更好的新一类HIV-I逆转录酶抑制剂。化合物4位2-甲基环己基具有更 好的柔性，可以通过互变异构形成最适合的构象，使与逆转录酶的作用力增强；增大3位取 代基的体积更有利于发挥它的立体位阻作用使得化合物4位2-甲基环己基转位，同时改变 其电性效应，从而更好地与HIV-I逆转录酶的疏水性口袋氨基酸残基相互作用，形成更强 的作用力，影响酶的构象而更好地产生对酶的抑制作用。进一步涉及对化合物的逆转录酶 活性评价及此类化合物作为HIV-I逆转录酶抑制剂的应用。本专利技术的部分化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本 专利技术，但并不限制本专利技术的内容。路线本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ↓［１］为ＣＯＯＥｔ，ｉ－Ｐｒ，ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｈ，Ｂｒ，Ｉ等取代基；Ｒ↓［２］为环戊基，环庚基，环己基甲基，环己基乙基，及取代环己基；Ｒ↓［３］为ＰｈＣＨ↓［２］，ｐ－Ｆ－ＰｈＣＨ↓［２］，ｐ－Ｃｌ－ＰｈＣＨ↓［２］，ＰｈＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，环己基，环己基甲基，环己基乙基，噻吩甲基等；某些所保护的化合物名称举例为：４－（环己基甲基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－环己基氧－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－环庚基氧－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－环戊基氧－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－环己基乙基氧－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（２’－甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（ｔｒａｎｓ－２’－甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（２’－氯环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（３’－甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（４’－甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（２’，６’－二甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（３’，５’－二甲基环己基氧）－６－苯乙基－２（１Ｈ）－吡啶酮－３－羧酸乙酯，４－（２’－甲基环己基氧）－６－苄基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－（４’－氟代苄基）－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－（４’－氯代苄基）－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－苯乙基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－环己基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－环己基甲基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－环己基乙基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮，４－（２’－甲基环己基氧）－６－噻吩甲基－３－异丙基－２（１Ｈ）－吡啶酮。...

【技术特征摘要】
1.通式I化合物2.合成上述化合物的条件及试剂为下列反应式所描述的方法，(见...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阿敏，王孝伟，马丽英，邵一鸣，刘俊义，
申请(专利权)人：北京大学，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]