以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法技术

提供光稳定性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。具有以下工序：（Ａ）通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为０．００１～３质量％、且淀粉的浓度为４０～９９．９９９质量％的造粒物的工序；（Ｂ）将工序（Ａ）的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；（Ｃ）将工序（Ｂ）中得到的被覆造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。
技术介绍
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和Ml拮抗作用的化合物(专利文献1)，其被用作 膀胱过度活动症治疗药物(非专利文献1)。以咪达那新为主成分的制剂处方已知有含有咪 达那新的口服固体制剂、透皮吸收剂等(专利文献2、3)。专利文献2记载了由于咪达那新制剂对光不稳定，因而通过使用含有氧化钛和三 氧化二铁的涂液被覆片剂来谋求光稳定化的
技术实现思路
。但是，专利文献2是通过将咪达那 新的造粒物压片后，实施涂覆来得到产品，对于口腔内速崩片没有公开。另外，专利文献3是透皮吸收型的制剂，其与口腔内速崩片的剂型不同。专利文献4和5公开了 口服型制剂的制造方法。但是，专利文献4和5的制剂涉 及缓释性剂型的制造方法，在专利文献4的剂型中，使用了凝胶形成物质，使用这种凝胶形 成物质形成的片剂不能成为崩解性片剂。另外，专利文献5的制剂，没有记载通过在造粒时 使用40质量％以上的淀粉作为赋形剂，并将咪达那新进行造粒，由此可以大幅度提高光稳 定性。另一方面，以改善患者的Q0L(Quality of life)为目的，进行了制剂学方面的研 究，制剂开发得以盛行，口腔内速崩性片剂是开发最多的制剂。口腔内速崩片即使用口腔内 的少量唾液也可以瞬时崩解，从而易于服用，其对于普通片剂难以下咽的老年人或幼儿是 最佳的制剂。另外，由于没有水也可以服用，因此还有服用场所或时间没有限制的优点。但是，口腔内速崩片难以在保持崩解性的同时对片剂进行氧化钛·三氧化二铁涂 覆，对于以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片尚无报道。非专利文献llBioorg. Med. Chem.，1999 年、第 7 卷、1151-1161 页专利文献1特开平7-215943号公报专利文献2W001/34147A1说明书专利文献31W02006/082888A1说明书专利文献4W02005/011682A1说明书专利文献51W02006/0808481A1说明书
技术实现思路
本专利技术提供光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔内速崩片的制造 方法。本专利技术人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现通过将含有咪达那新的造 粒物用涂剂被覆，同时调节造粒物中咪达那新和淀粉的含量，可以制造片剂的光稳定性、含 量均一性优异的口腔内速崩片，从而完成了本专利技术。S卩，本专利技术涉及口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序3(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0. 001 3质 量％、且淀粉的浓度为40 99. 999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，并进行压缩成形的工序。根据本专利技术，可以简便地制造光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔 内速崩片。具体实施例方式以下，对本专利技术进行详细地说明。在本说明书中，口腔内速崩片是指固形医药制剂，其在口腔内于唾液的存在下、在 无咀嚼的情况下在约90秒、优选约60秒、进而优选比40秒短的时间内发生崩解。作为本专利技术口腔内速崩解性片剂中的有效成分的咪达那新是4-(2_甲基-1-咪唑 基)-2，2-二苯基丁酰胺，其属于对膀胱具有选择性抗胆碱作用的尿频·尿失禁治疗药物。 含在口腔内崩解性片剂中的咪达那新的含量优选在1片中为0. 05 0. 8mg，进而优选为 0. 1 0. 2mg。在本专利技术的方法中，首先，将咪达那新与淀粉一起造粒。根据需要，可以适当并用 其他赋形剂或粘合剂等。特别地，通过使用淀粉作为赋形剂，与其他赋形剂、例如D-甘露醇 或偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)等相比，可以得到优异的光稳定性。咪达那新的量基于造粒物的质量，为0. 001 3质量％。下限值优选为0. 005质 量%，更优选0. 01质量％以上，进而更优选0. 05质量％以上，尤其优选0. 1质量％以上，特 别优选0. 2质量％以上。上限值从含量均一性的角度考虑，优选为2质量％以下，更优选1 质量％以下，进而更优选0. 8质量％以下，特别优选0. 6质量％以下。淀粉的量基于造粒物的质量，为40 99. 999质量％，优选50 99. 95质量％，进 而优选60 99. 9质量％，特别优选70 99. 8质量％。淀粉的量在该范围内，所得口腔内 速崩片可以得到优异的光稳定性。从光稳定性的角度考虑，优选淀粉是部分α化淀粉。根据需要，作为与淀粉并用的其他赋形剂，可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、结 晶纤维素等纤维素类等。另外，粘合剂可以列举例如结晶纤维素、或糖类、糊精、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、普鲁兰多糖(pullulan)等。含有咪达那新的造粒物可以通过例如干式造粒法、搅拌造粒法、挤压造粒法、流化 床造粒法、转动流化床造粒法、喷雾造粒法等造粒法进行制备。造粒法可以优选列举流化床 造粒法、或转动流化床造粒法。造粒物的平均粒径例如为0. 1 350 μ m,优选为50 200 μ m。只要不损害本发 明的效果，造粒物可以适当配合医药品成分、淀粉等赋形剂或粘合剂以外的成分。另外，从医药品成分的稳定性、片剂的制造容易性的角度考虑，含有咪达那新的造 粒物也可以进行造粒后干燥。干燥法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没 有特别地限定。含有咪达那新的造粒物为了光稳定化，可以进而用非纤维素系涂剂被覆。作为可 在本专利技术中使用的非纤维素系涂剂，可以是水溶性涂剂、或疏水性涂剂、或胃溶性涂剂，还可以是肠溶性涂剂。水溶性涂剂可以优选列举例如聚乙烯吡咯烷酮等pH非依赖性涂剂。另外，疏水性涂剂可以优选列举例如硬脂醇、或聚甲丙烯酸铵酯 (ammonio-methacrylate) ·共聚物等。胃溶性涂剂可以优选列举例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯基缩醛二乙氨基乙酸酯等。肠溶性涂剂可以优选列举甲基丙烯酸共聚物(L、S)等。被覆造粒物的涂剂的量没有特别地限定，优选相对于造粒物1质量份为约 0. 001 10质量份、进而优选为约0. 01 1质量份、特别优选为约0. 05 0. 5质量份。使 用涂剂的被覆法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没有特别地限定。例如， 被覆法可以优选列举喷雾法、浸渍法、热熔融法等。并且，涂剂中根据需要也可以添加硬脂酸镁等润滑剂等。本专利技术的口腔内速崩片可以通过在含有咪达那新的被覆造粒物中配合赋形剂和 崩解剂，接着进行压缩成形而得到。这里配合的赋形剂只要如上述那样，可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地 限定，例如可以使用在医药品添加物事典 中记载的物质。可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、D-山梨糖醇、甘露醇等糖醇类、结晶纤 维素等纤维素类、部分α化淀粉、玉米淀粉等淀粉类等。优选糖醇。与造粒物混合的崩解剂只要可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地限定，可 以适当使用例如在医药品添加物事典中 记载的物质。例如可以使用羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素 钠，甲基纤维素等纤维素类、交联聚乙烯吡咯烷酮等，从迅速的崩解性和饮用的容易性(口 感良好)的角度考虑，优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮。与造粒物一起配合的赋形剂和崩解剂的量相对于被覆的含有咪达那新的造粒物1 质量份本文档来自技高网...

【技术保护点】
口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序：（Ａ）通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为０．００１～３质量％、且淀粉的浓度为４０～９９．９９９质量％的造粒物的工序；（Ｂ）将工序（Ａ）的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；（Ｃ）将工序（Ｂ）的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石崎敏广，青木芳延，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]