生产抗坏血酸衍生物的方法技术

抗坏血酸衍生物的结构式，其中Ｒ＋［１］为分子量１５至７００的有机基团，Ｒ＋［２］为氢或羟基，Ｒ＋［３］为氢、酰基、任意取代的膦酰基和磺基，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［２］的羟基可生成缩醛基团或缩酮基团，由此提供其盐．化合物（Ｉ）及其盐有很好的预防和改善循环功能紊乱的作用，是对预防和改善循环功能紊乱有用的药物．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关在予防和改善循环系统紊乱有用的抗坏血酸衍生物生产这些衍生物的方法和含有他们的成药的配方。在成人中时常见到心脏，大脑，肾脏等疾病，主要是由于局部缺血的一个基础病理状态所造成细胞或组织的紊乱和损伤，结果引起血液滞流而导致能源供应暂停。例如，局部缺血心脏病，局部缺血的大脑疾病，局部缺血性肾脏紊乱，局部缺血性胃肠溃疡的发病率近年来随着高度文明社会及具有大比率的高龄人口社会的发展而增多。这些疾病已成为发达国家中人口死亡率的主要因素。近来已发现生物活化的氧类物质或活泼的有机自由基对局部缺血组织损害的恶化起重要作用（即细胞功能降低，细胞失调，破坏，坏死等等）。〔I.Fridovich，AnnualReviewofPharmacologyandToxicology，23卷，239页（1983年）;J.M.McCord，TheNcwEnglandJournalofMedicine，312卷，159页（1985年）;K.P.Burton，J.M.McCord和G.Ghai，AmericanJournalofPhysiology，246卷，H776页（1984年）〕。生物体内的活泼氧类或活泼的有机自由基被认为其中有超氧负离子自由基（O），羟基自由基（·OH），单线态氧（′O2）和过氧自由基（ROO·）。尤其是生物体内的O的形成和随后通过活泼氧类引起的细胞或组织的损害之间的关系对于局部缺血性紊乱有着重要意义。特别是过量的O的产生被认为对局部缺血的损伤部位再灌注血之后或在局部缺血之后-->发展到组织损害有重要意义。已经知道超氧化物歧化酶特殊地作用于清除O，在局部缺血部位再灌注之后或在局部缺血之后保护组织损伤和减轻组织失调〔D.N.Granger，G.Rulili，J.M.McCord，Gostroenterotogy，81卷，22页（1981年）〕。同样也报道了象抗坏血酸，维生素E，半胱氨酸和还原的谷胱甘肽这些化合物具有清除游离基的活性，并且这些化合物能够防止那些似乎是通过游离基在病理条件下引起的组织损伤〔I.Fridovich，Science，201卷，875页（1978年）〕。根据至目前为止所做的基础研究，揭示了活泼氧类和有机自由基在生物体内引起组织障碍起着显著的重要作用。本专利技术者为找到一新型的，有很好的药理和药用上针对清除活泼氧和有机自由基的药物进行了研究工作。最终，本专利技术者发现了2-氧取代的抗坏血酸衍生物及其同系物在体外试验和在各种动物实验模型中表现了很强的清除活泼氧和有机自由基的活性，并发现它们能控制心脏局部缺血性疾病，脑功能紊乱，或肾脏失调。从而完成了本项专利技术。本专利技术涉及一个予防和改善循环系统功能紊乱的药物配方，含有结构Ⅰ的抗坏血酸衍生物，〔其中R′代表具有分子量15到700的有机基团;R2代表氢或羟基;R3代表氢，酰基一个任意取代的膦酰基或磺基，以及R3和-->R2的羟基可以生成缩醛或缩酮基〕，或者是它的盐，以及药剂上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。抗坏血酸衍生物可以分子式〔Ⅱ〕表示：〔其中R1代表分子量15到700的有机基团;R2代表氢或羟基;R3代表氢，酰基或任意取代的膦酰基;R3和R2的羟基可以生成缩醛或缩酮基，当R2是羟基，R3是氢时，则规定R1不是具有分子量15到400的有机基团，而取代苄基，苯甲酰甲基，环烷基甲基和羟基或苄氧基取代的C1-22烷基的有机基团则除外〕;或是它的盐。一种抗坏血酸衍生物的生产方法，该衍生物可以通式表示;〔其中R1不代表分子量为15到400的有机基团，但取代苄基，苯甲酰甲基，环烷基甲基及有羟基或苄氧基取代的C1-22的烷基除外〕;或它的盐将具有以下分子式的化合物：〔Ⅲ〕（见下页）〔其中R1如上规定;R4代表通过水解或还原可断裂的基团;X代表两个氢，缩醛基或缩酮基〕化合物〔Ⅲ〕水解或酸性水解，继而还-->原，来鉴别。抗坏血酸衍生物的一生产方法，该衍生物可表示为下通式：〔其中R1和R2的规定同上，R5代表酰基或任意取代的膦酰基〕其定可将下列通式表示的抗坏血酸衍生物〔其中R1和R2的规定同上〕，酰化或膦酰化，如进行酰化，随后，必要时酰基转移或去酰基化反应。一种抗坏血酸衍生物的生产方法，该衍生物可表示为下式：〔其中R1的规定同上〕，其定可以下式表示的化合物-->〔其中R1和R4的规定同上;R6代表缩醛基，缩酮基或基团〕，进行脱水，然后还原，必要时，再水解。一种抗坏血酸衍生物的合成方法，该衍生物可表示为下式：〔其中X1代表缩醛基或缩酮基，R1的规定同上〕，其定可以下式表示抗坏血酸衍生物：〔其中R1的规定同上〕，进行缩醛化或缩酮化。在以上通式中，R1所表示的是具有分子量15到700的有机基团，包括例如任意取代的直链或支链烷基。以上具有分子量为15到700，并有任意取代的直链或支链烷基，以具有1到22个碳原子为好，9到20个碳原子为更好，具有14到20个碳原子的直链烷基则更胜一筹。这类烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基，正-->庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基，正十六烷基，正十七烷基，正十八烷基，正十九烷基，正二十烷基，正二十一烷基，正二十二烷基。具有分子量为15到700的直链或支链取代烷基中亚甲基的数目以1到22为好。以上烷基取代可例举如下：任意取代的羟基，任意取代的氨基，任意取代的羧基，任意取代的氨基羰基，任意取代的乙烯基，任意取代的乙炔基，任意取代的环烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂环基，由下式表示的对醌基。〔其中R7代表甲基，甲氧基，两个R7形成-CH＝CH-CH＝CH-基，R8代表苯基，萘基，噻吩基或吡啶基〕任意取代的羟基是指那些可用化学式-O-R9来表示的基团〔其中R9代表氢，C1-3烷基或苯基〕。任意取代的氨基是指那些可用化学式来表示的基团〔其中R10和R11分别独立地代表氢，C1-3烷基，苯基或对羟基苯基〕。任意取代的羧基是指那些可用-CO-O-R12来表示的基团〔其中R12为氢，C1-3烷基或苯基〕。任意取代的氨基羰基是指那些可用化学式-CO-NH-R13来表示的基团〔其中R13为氢，C1-3烷基，苯基或对羟基苯基〕。任意取代的烯基是指那些可用化-->学式来表示的基团〔其中R14和R15分别独立地代表氢，苯基，对甲氧基苯基，3-吡啶基或3，4-亚甲二氧基苯基〕。任意取代的乙炔基是指那些可用化学式-C≡C-R16来表示的基团〔其中R16为C1-6烷基〕。在任意取代的环烷基中，C3-6的环烷基较好，例如：环丙基，环丁基，环戊基或环己基。环烷基可任意有1-3个取代基，例如：羧基，羟基或C1-6烷基。任意取代芳基的例子包括一组可用下式表示的基团。〔其中R17，R18和R19分别独立地代表氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，乙氧羰乙烯基，苯基，羧基，羰甲基或1-羧乙基〕。或为1到3个C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，羧基或乙酰基任意取代的萘基。C1-6烷基可例举为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基或正己基。C1-3烷基可例举为甲基，乙基，正丙基或异丙基。C1-3烷氧基可例举为甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。卤素可例举为氯，溴，氟和碘。羟基具有上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法用于生产予防或改善循环系统功能紊乱的制剂配方含有有效量的具有如下结构式的抗坏血酸衍生物：＊＊＊其中Ｒ↑〔１〕为分子量为１５至７００的有机基团，Ｒ↑〔２〕为氢或羟基，Ｒ↑〔３〕为氢、乙酰基、可任意取代有膦酰基或磺基，Ｒ↑〔３〕 和Ｒ↑〔２〕的羟基可生成缩醛或缩酮，或其盐，与药剂上所允许的载体、赋形剂或稀释剂，因此，此种方法由抗坏血酸衍生物与药剂所允许的载体，赋形剂或稀释剂混合组成。

【技术特征摘要】
JP 1985-5-17 PCT/JP85/272;JP 1985-6-18 PCT/JP85/341、一种方法用于生产予防或改善循环系统功能紊乱的制剂配方含有有效量的具有如下结构式的抗坏血酸衍生物：其中R1为分子量为15至700的有机基团，R2为氢或羟基，R3为氢、乙酰基、可任意取代有膦酰基或磺基，R3和R2的羟基可生成缩醛或缩酮，或其盐，与药剂上所允许的载体、赋形剂或稀释剂，因此，此种方法由抗坏血酸衍生物与药剂所允许的载体，赋形剂或稀释剂混合组成。2、根据权利要求1的方法，其中R1为分子量72至700的有机基团。3、根据权利要求1的方法，其中R1为具有1至22个碳原子的直链或支链烷烃，此烷基可被以下一组基团中的一个所取代：羟基、羧基、氨基羰基、乙烯基、乙炔基、环烷基、芳基、杂环基团、醌甲基和色满-2-，这组基团可分别被取代。4、根据权利要求1的方法，其中R1为具有9至20个碳原子的直链烷烃。5、根据权利要求1的方法，其中R2为羟基。6、根据权利要求1的方法，其中R3为氢。7、根据权利要求1的方法，其中R3和R2的羟基生成缩醛基或缩酮基。8、根据权利要求1的方法，其中抗坏血酸衍生物为2-O-十五烷抗坏血酸。9、根据权利要求1的方法，其中抗坏血酸衍生物为2-O-十八烷抗坏血酸。10、根据权利要求1的方法，其中配方成片剂。11、生产结构式如下的抗坏血酸衍生物的方法：其中R1不是分子量为15至400的有机基团，但排除取代的苄基、苯乙酰基、环烷甲基和C1-22烷基及其以羟基或苄氧基取代者由此包括可由如下结构式表示的化合物：其中R1规定如上，R4为可经水解和氢化裂解的基团，X为两个氢，缩醛基和缩酮基经水解，必要时还原。12、根据权利要求11的方法，其中R1为取代的苄基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：寺尾秦次，平田稔，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]