L-抗坏血酸钠或钾的制备方法技术

一种Ｌ－抗坏血酸钠或钾的制备方法，以含２－酮基－古龙酸钠的发酵液为起始原料，通过絮凝或超滤方法制得２－酮基－古龙酸钠固体，使其在酸性条件下与甲醇酯化，加入碳酸氢盐以中和酯化液并使未反应的２－酮基－古龙酸成盐沉淀，分出沉淀的清液再加碳酸氢盐内酯化，从而制得Ｌ－抗坏血酸钠或钾。该法除去现有工艺中大规模离子交换和加热除蛋白质步骤，节约能源和辅助材料，降低生产成本，缩短生产周期，使收率提高５－１８％。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制取L-抗坏血酸钠或钾的方法，尤其是一种以含2-酮基-古龙酸钠的发酵液为起始原料制备L-抗坏血酸钠或钾的方法。目前，抗坏血酸盐是以抗坏血酸为原料制备，而抗坏血酸多采用山梨醇经两步发酵法，经发酵、提取、转化、精制等工序制备。但两步发醇法生产的抗坏血酸对原料山梨醇的收率只有42-50％，较大量的山梨醇在发酵提取2-酮基-古龙酸过程中转化成其它物质和未结晶的2-酮基-古龙酸而损失。同时，发酵液中的2-酮基-古龙酸钠的浓度仅有7-8％，需调等电点，加热除蛋白，走两次离子交换柱，交换后的2-酮基-古龙酸溶液的浓度因此降至4-6％，经减压浓缩、结晶、分离、烘干制得2-酮基-古龙酸需十几小时的长时间。而且由2-酮基-古龙酸甲酯内酯化制备L-抗坏血酸钠或钾的反应时间太长，一般也得十几个小时。此工艺酸碱耗量大，生产周期长，能耗大，中间体破坏较多，设备腐蚀严重，收率难以提高，从发酵液到L-抗坏血酸钠或钾的总收率亦仅有70-78％。如反应体系少部分甲醇参与反应，部分甲醇以回流形式保持反应温度，还有相当一部分甲醇是以除去反应体系中的水份，以使酯化平衡反应向生成物的方向进行以提高反应率。但由于时间长，2-酮基-古龙酸或2-酮基-古龙酸甲酯、L-抗坏血酸钠或钾易被热分解而破坏。瑞士恩考公司的专利L-抗坏血酸钠或钾的制法(CN1048387A)对甲酯化与内酯化反应做了些改良，缩短了反应时间，但它还是以2-酮基-古龙酸为起始反应物。本专利技术的目的是提供一种在用发酵液生产L-抗坏血酸钠或钾的过程中，能缩短提取中间体2-酮基-古龙酸钠和2-酮基-古龙酸甲酯化生成2-酮基-古龙酸甲酯的反应时间，以经济方式制得达到医用纯度的L-抗坏血酸钠或钾，使生产L-抗坏血酸钠或钾的收率提高，降低L-抗坏血酸钠或钾的成本。本专利技术的目的可以通过以下措施来达到。本专利技术制备方法，以含2-酮基-抗坏血酸钠的发酵液为起始原料，如以山梨醇为原料经两步发酵法生产的发酵液为起始原料。首先除去发酵液中的蛋白质，除蛋白质后的溶液依次经减压浓缩、结晶、分离、干燥制得中间体2-酮基-古龙酸钠，其纯度可达90％以上。将2-酮基-古龙酸钠溶于甲醇溶液和浓硫酸溶液中，2-酮基-古龙酸钠在酸性条件下与甲醇酯化制得2-酮基-古龙酸甲酯，再添加碳酸氢盐，以使未酯化2-酮基-古龙酸和未反应完的浓硫酸成盐连同其它杂质一起从溶液中沉淀出来，其加入量为中和硫酸和未反应的2-酮基-古龙酸(约占6-8％)所需量，而不能使2-酮基-古龙酸甲酯内酯化。然后分出沉淀，在分出沉淀后留下来的清液中再加入碳酸氢钠或碳酸氢钾，使其中所含2-酮基-古龙酸甲酯内酯化，生成L-抗坏血酸钠或钾悬浮液在反应液中，降温分出内酯化产生的L-抗坏血酸钠或钾，用甲醇洗涤，即制得本专利技术产品。除发酵液中蛋白质可以采用絮凝或超滤方法。采用絮凝方法时，絮凝剂为可甲壳素、十二烷基磺酸钠、改良聚丙烯酰胺、黄血盐、明矾、硫酸盐等中的一种或数种。絮凝剂的加入量为起始原料重量的0.2％-0.4％，絮凝温度10-45℃，絮凝时间0.5-2小时，经絮凝除蛋白质后的溶液在本
惯用减压浓缩温度和结晶温度下减压浓缩后结晶，再进行固液分离，即得中间体2-酮基-古龙酸钠，纯度90％以上，收率可达92.10％。如果采用超滤除蛋白质的方法，则超滤膜的截留分子量3-10万较合适，超滤液在不超过50℃条件下减压浓缩，优选的浓缩比为1∶13-1∶20，然后降温至0℃结晶，分离制得2-酮基-古龙酸钠，纯度达92％以上，收率可达84.6％。在甲酯化工艺过程中，2-酮基-古龙酸钠溶于甲醇溶液中，在起催化和反应作用的浓硫酸作用下进行甲酯化反应制得2-酮基-古龙酸甲酯。2-酮基-古龙酸钠与甲醇溶液用量的重量比为1∶2-1∶5，2-酮基-古龙酸钠与浓硫酸用量的重量比为1∶2-1∶4，酯化反应进行1-2小时，反应温度60-70℃，酯化度达到88-92％。在甲酯化后的溶液中，可选择在不超过55℃的条件下，加入用以中和浓硫酸和未能反应的2-酮基-古龙酸的碳酸氢盐，加毕升温至60-70℃，反应时间0.5-2小时，然后分出沉淀。分出沉淀以趁热过滤为优选的方法，所得沉淀用浓硫酸和甲醇溶液洗涤，洗液合并，可重新用于上述酯化反应中，以使沉淀中所含2-酮基-古龙酸钠甲酯化，提高收率。分出沉淀后所得清液中，再加入碳酸氢钠或碳酸氢钾时，最好在60-70℃温度下回流1-2小时，以使其中所含2-酮基-古龙酸甲酯内酯化，生成L-抗坏血酸钠或钾悬浮在反应液中，降温至0-10℃，维持10-40分钟，分离出L-抗坏血酸钠盐或钾盐，再经甲醇洗涤制得L-抗坏血酸钠或钾。本专利技术利用含2-酮基-古龙酸钠的发酵液经絮凝或超滤除蛋白质后直接制备2-酮基-古龙酸钠，再经改良的方法经1-2小时的甲酯化、0.5-2小时的内酯化制得L-抗坏血酸钠或钾。本专利技术除去了现有生产工艺中调等电点、加热除蛋白质、两次离子交换柱交换等工艺步骤，减少酸碱等辅助材料的用量和种类，节约了大量能源和人员，仅离子交换液减压浓缩这一步，就可节约30-40％的能源，克服了2-酮基-古龙酸对设备的严重腐蚀，同时节约了一次性建设投资，使生产周期大为缩短，提高了生产效率，减少了2-酮基-古龙酸或其甲酯等中间体破坏和能耗，降低了生产成本，使收率提高了5-18％，能达到90-98％以上。附附图说明图1为本专利技术工艺流程框图。下面结合实施例详细说明本专利技术。实施例1。参见附图1，在800ml用山梨醇经两步发酵法生产的发酵液中(每毫升发酵液含2-酮基-古龙酸钠61.41毫克)，加入絮凝剂甲壳素1.6克和活性炭2克，室温搅拌0.5小时，过滤，清彻透明滤液在45℃温度下减压浓缩，然后降温至2℃结晶，过滤，沉淀真空干燥，得纯度为90.3％的中间体2-酮基-古龙酸钠白色结晶粉未43.4克。取按本例上述方法制备，纯度平均为91.79％的中间体2-酮基-古龙酸钠白色粉未结晶50克，加入165毫升甲醇，8毫升浓硫酸(含量98％)，60-70℃搅拌下回流2小时，降温至27℃，加入4.5克碳酸氢钠，加毕升温至64℃，继续搅拌2小时，过滤，得沉淀17.5克(干)。在搅拌下加入22.0克碳酸氢钠于滤液中，在60-70℃温度下，回流1小时，降温至4℃，20分钟后过滤，沉淀干燥后得纯度为83.28％的L-抗坏血酸钠45.5克，一次收率为90.13％。实施例2。参见附图1，取100升用山梨醇经两步发酵法生产的发酵液(每毫升发酵液含2-酮基-古龙酸钠60.98毫克)经板式膜超滤，膜的截留分子量3万，得高质量的透明2-酮基-古龙酸钠溶液，(超滤的浓缩比为1∶15，93.8升的超滤液中每毫升含2-酮基-古龙酸钠61.76毫克)。经减压浓缩后降温至5℃结晶，再分离、真空干燥得2-酮基-古龙酸钠粉末5.72公斤，纯度90.2％，总收率为84.6％。用实施例1中甲酯化后的含有2-酮基-古龙酸钠的沉淀17.57克，加入浓硫酸9毫升，甲醇60毫升，搅拌，10分钟后过滤，沉淀用100毫升甲醇法洗涤，滤液与洗液合并待用。取按本例上述方法制备，纯度平均为91.2％的2-酮基-古龙酸钠50克，加入上述合并液，搅拌下在65℃回流2小时，冷却至50℃时加5.5克碳酸氢钠，加毕升温至70℃搅拌0.5小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｌ－抗坏血酸钠或钾的制备方法，包括在硫酸存在下用甲醇酯化形成２－酮基－古龙酸甲酯，再通过加碳酸氢钠或碳酸氢钾进行内酯化，其特征是依次包括如下主要工艺步骤：（１）以含２－酮基－古龙酸钠的发酵液为起始原料，除去发酵液中的蛋白质，（２ ）除蛋白质后的溶液依次经减压浓缩、结晶、分离、干燥制得中间体２－酮基－古龙酸钠，（３）将２－酮基－古龙酸钠溶于甲醇溶液和浓硫酸溶液中，制得２－酮基－古龙酸甲酯，（４）添加碳酸氢盐，使未酯化２－酮基－古龙酸和未反应完的浓硫酸成盐从溶液 中沉淀出来，其加入量为中和浓硫酸和未能反应的２－酮基－古龙酸所需量，而不能使２－酮基－古龙酸甲酯内酯化，（５）分出沉淀，（６）在分出沉淀后的液体中加入碳酸氢钠或碳酸氢钾，使其中所含２－酮基－古龙酸甲酯内酯化，（７）降温，分出内酯 化产生的Ｌ－抗坏血酸钠或Ｌ－抗坏血酸钾。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：张秋荣，胡燕，许平辉，
申请(专利权)人：中原制药厂，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]